تازه های کانسر سرویکس
در کشورهای درحال توسعه کنسر سرویکس دومین سرطان شایع و سومین علت مرگ ناشی از سرطان در بین خانمهاست.کنسر سرویکس از نیوپلاریهای اینرتاپیتلیال سرویکس منشا می گیرد و CIN 3 ضایعه پره کنسر واقعی است و نیاز به درمان قطعی دارد. در جوامع توسعه یافته ، اکثر موارد کنسر سرویکس در افرادی اتفاق می افتد که غربالگری کنسر سرویکس را بطور منطم انجام نداده اند.
عوامل خطر :
عوامل خطر کنسر سرویکس به دو دسته عوامل مرتبط با ویروس HPV و عوامل غیر مرتبط با ویروس HPV تقسیم می شود.
عوامل مرتبط با HPV:
شروع زودرس فعالیت جنسی
مولتی پارتنربودن
داشتن شریک جنسی که رفتارهای پرخطر جنسی دارد
سابقه ابتلا به عفونتهای منتقله از راه جنسی
سن پایین در زمان اولین زایمان
سابقه VIN/VAIN
ضعف سیستم ایمنی (سرطان سروبکس در فردی که HIV مثبت است، به معنای ورود فرد به فاز ایدز است)
عوامل خطر غیر مرتبط با HPV:
وضعیت اجتماعی اقتصادی پایین
مصرف OCP
استعمال دخانیات
عوامل ژنتیک و ارثی
پیشگیری از کنسر سرویکس :
کنسر سرویکس چهار سطح پیشگری دارد :
پیشگیری اولیه : با واکسیناسیون HPV و اصلاح رفتارهای پرخطر جنسی ، قطع سیگار
پیشگیری ثانویه : انجام منظم غربالگری
پیشگیری ثالثیه : تشخیص و درمان بهینهCIN
پیشگیری سطح چهار : محافظت ار بیمار در مقابل درمان بیش از حد و نابجا
واکسیناسیون HPV :
شروع واکسیناسیون از ۱۱_۱۲ سالگی تا ۲۶ سالگی است. مي توان از ۹ سالگي هم واکسیناسیون را شروع كرد. در سنین قبل از ۱۵ سالگی دو دوز واکسن در طی ۶ ماه و بعد از ۱۵ سالگی سه دوز واکسن در طی حداقل ۶ ماه تزریق می شود.
در افرادی كه ضعف سیستم ایمنی دارند ، حتی در سنین قبل از ۱۵ سالگی هم تجویز سه دوز واکسن اندیکاسیون دارد.در بالغین بین ۲۷تا ۴۵ سال در صورتی که از تجویز واکسن سود ببرند ،پزشک می تواند به آنها تزریق واکسن را توصیه کند مثلا بالغینی که مولتی پارتنر نبوده اند و یا روابط هموسکچوال ندارند.
واکسن HPV در طی بارداری تجویزنمی شود اما اگر فردی بعد از تزریق واکسن متوجه بارداری شد نیازی به ختم بارداری نخواهد داشت و ادامه دوره واکسیناسیون به بعد از زایمان موکول خواهد شد.
حداثل فاصله بین دوزهای واکسن در برنامه دو دوز ، ۵ ماه بین دوز اول و دوم است و در برنامه سه دوزی، حداقل فاصله بین دوز اول و دوم ۱۲ هفته و بین دوز اول و سوم حداقل ۵ ماه است. فاصله حداكثری بین دوزهای واکسن توصیه نشده است و اگر فردی یک دوز را فراموش کند هر زمان توانست می تواند تزریق کند و نیازی به از سر گیری برنامه واکسیناسیون نیست.
در حال حاضر WHO درحال بروزرسانی توصیه هایی در مورد تزریق واکسن HPV است، به این ترتیب که برای دختران سنین ۹ تا ۲۰ ساله یک یا دو دوز و برای افراد بزرگتر از ۲۱ سال دو دوز واکسن به فواصل حداقل ۶ ماه تزریق شود.
غربالگری کنسر سرویکس :
۱. تست HPV هم بعنوان روش اولیه غربالگری و هم همراه با سیتولوژی سرویکس بصورت کوتست قابل انجام است
۲.سیتولوژی سرویکس
۳٫ کوتست
روشهای بررسی HPV بایستی مورد تایید باشد. برای انجام غربالگری اولیه بدون سیتولوژی همزمان ، Cobas HPV BD onclarity , Cepheid Xpert HPV و Qiagen careHPV روشهاي در دسترس هستند.
علایم بالینی و تشخیص کنسر سرویکس :
کنسر سرویکس ممکن است بدون علامت باشد و در تستهای غربالگری تشخیص داده شود ، در صورت علامت دار شدن ممکن است بیمار با خونریزی غیر طبیعی بصورت خونریزی بعد از یائسگی ، خونریزی بعد از مقاربت و یا خوتریزی بین سیکلها مراجعه کند . ترشحات واژینال بدبو در مراحل پیشرفته تر بیماری ایجاد می شود. در صورت درگیری ارگانهای مجاور بیمار ممکن است با علایم ادراری یا علایم گوارشی مراجعه کند.
تشخیص کنسر سرویکس با هیستوپاتولوژی و بررسی نمونه بیوپسی سرویکس است. بیوپسی یا بصورت مستقیم از ضایعه روی سرویکس گرفته می شود و یا در طی بررسی تستهای غربالگری غیرطبیعی بیمار نیاز به کولپوسکوپی و بیوپسی خواهد داشت.
در معاینه درگیری بافتهای مجاور نظیر درگیری پارامترها، درگیری دیواره های واژن و بزرگی غدد لنفاوی سوپراکلویکولر یا اینگوینال بایستی بررسی شود.
معمولا از تصویربرداری برای مرحله بندی کنسر سرویکس استفاده می شود و ندرتا ممکن است در طی یک بررسی بدلایل دیگر، بصورت اولیه ضایعه ای مشکوک به کنسر سرویکس گزارش شود.
طبقه بندی هیستولوژیک کنسر سرویکس بر اساس تقسیم بندی WHO 2020 :
۱- SCC سرویکس
SCC مرتبط با HPV
SCC غیرمرتبط با HPV
SCC ،NOS
۲٫آدنوکارسینوما
Adenicarcinoma insitu مرتبط با HPV
Adenocarcinoma insitu غیرمرتبط با HPV
ادنوکارسینوما مرتبط با HPV
ادنوکارسینوما غیرمرتبط با HPV شامل انواع :
Gastric type
Clear cell type
Mesonephric type
Other adenocarcinoma
مورفولوژی و رنگ آميزي HE بتنهایی نمی تواند بین انواع مرتبط و غیرمرتبط با HPV کنسر سرویکس افتراق دهد.توصیه های WHO مبنی بر استفاده از IHC P16 است و در مواقعی که نمیتوان بطور دقیق بین این انواع تشخیص گذاشت از تشخیص SCC NOS استفاده مي شود.
بنطر می رسد که فاکتورهای پیش گویی کننده متاستاز لنفاوی در انواع آدنوکارسینوما از SCC متفاوت باشد.در ضایعات سنگفرشی سایز ضایعه عامل مهم پیش بینی متاستاز به لنف نودهای لگنی و پاراایورت است در حالیکه در آدنوکارسینوما عمق تهاجم به استروما و درگیری LVSI نقش مهمتری دارد.
مطالعات اخیر ، سیستم جدید طبقه بندی ادنوکارسینوما سرویکس را بر اساس الگوهای پاتولوژیک (silva pattern) معرفی کرده اند که نسبت به سیستم مرحله بندی FIGO با متاستاز لنفاوی بهتر مرتبط است.
در الگوی A تهاجم استرومایی تخریبی يا destructive و درگیری LVSI وجود ندارد و از انجام لنفادنکتومی می توان اجتناب کرد.
در الگوی B تهاجم استرومایی تخريبي محدود وجود دارد . ندرتا با متساتاز لنفاوی همراه است و SLN mapping کمک کننده است.
در الگوی C بطور گسترده غدد اینفیلتراتیو بوده و واکنش دسموپلاستیک در استروما وجود دارد و بایستی لنفادنکتومی استاندارد انجام شود.
در SCC سرویکس HPV منفی یا غیرمرتبط با HPV که اخیرا مطالعات زیادی در مورد آن انجام می شود ، بنظر می رسد که پروگنوز ضعیفتر است زیرا در مراحل پیشرفته تظاهر می یابند ، حتی در مراحل اولیه متاستاز لفناوی یا متلستاز دور دست وجود دارد و عواقب اونکولوژیک نامطلوب است .اگرجه در حال حاضر درمان و مرحله بندی این انواع کنسر با انواع وابسته به HPV تفاوتی ندارد.
مرحله بندی FIGO 2018
درحال حاضر از ترکیب روشهای رادیولوژیک ، پاتولوژی ، معاینه بالینی و جراحی برای مرحله بندی کنسر سرویکس استفاده می شود . اگرچه از آنجایی که عمده موارد کنسر سرویکس در کشورهای درحال توسعه ای رخ می دهد که منلبع محدودی در اختیار دارند ، همچنان ارزش مرحله بندی بالینی به قوت خود باقیست .
از MRI برای بررسی سایز توده ، عمق تهاجم به استروما ، تهاجم به واژن و درگیری پارامتر می توان استفاده کرد و تکنیک تصویربرداری ارجح در ارزیابی بافتهای مرکز لگن است.
برای بررسی متاستاز لنفاوی PET/CT به سایر روشهای تصویربرداری برتری دارد. اگرجه در ۱۰ تا ۱۵ درصد موارد که درگیری لنف نودهای پاراایورت داریم ناموفق عمل می کند و در مواردی که کنسر سرویکس Locally advanced وجود دارد و در پت اسکن ، لنف نودهای پارارایورت منفی هستند ، از مرجله بندی جراحی استفاده می شود ، یعنی لنفادنکتومی پاراایورت انجام می شود تا فیلد رادیوتراپی بطور دقیق مشخص شود.
ارزیابی آزمایشگاهی :
استفاده از تومورمارکرها در تشخیص عود و یا دوران سروایلنس کنسر سرویکس در دست تحقیق و بررسی است.
شایعترین تومورمارکرهایی که در این تحقیقات بررسی شده اند عبارتند از : SCC Antigen , CA125 , CEA ,human papilloma virus genotyping , EGFR , C_erbB2 , CYFRA 21-2 ,
در افراد مبتلا به ادنوکارسینوما CA125 ممکن است مارکر بهتری باشد. سطح بالای scc antigen (بیش از ۱.۹ ng/ml ) بطور بارزی با افزایش نیاز به رادیوتراپی پش از جراحی مرتبط بوده است.
درمان :
درمان کنسر سرویکس به مرحله بیماری بستگی دارد.
الف. در بیمارانی که تمایل به حفظ باروری ندارند از مرحله IA1 که LVSI مثبت است تا برخی از بیماران بخوبی انتخاب شده در مراحل IB3 و IIA1 کاندید رادیکال هیسترکتومی خواهند بود . اپروچ استاندارد جهت رادیکال هیسترکتومی در کنسر سرویکس لاپاروتومی است و مطالعات مختلفی تایید کرده اند که روشهای minimally invasive چه بصورت لاپاروسکوپی سنتی و چه بصورت روبوتیک با افزایش عود و خطر مرگ و میر این بیماران همراه است.
طبقه بندی جدید انواع رادیکال هیسترکتومی ، بر اساس سیستم Querleu and Morrow است که انواع رادیکال هیسترکتومی شامل تایپ A ، تایپ B1 ، تایپ B2 ، تایپ C1 ، تایپ C2 و تایپ D است.
در تایپ C1 که رادیكال هیسترکتومی با حفظ عصب است شبکه عصبی هایپوگاستریک تحتانی در نزدیکی لیگامان کاردینال حفظ می شود.
ب. در مراحل پیشرفته تر ، انجام کمورادیاسیون اصل اولیه درمان است.
ج. برخی از بیماران پس از جراحی نیز ممکن است نیاز به درمانهای ادجوانت داشته باشند که لر اساس یافته های پاتولوژیک تصمیم گیری می شود. برخی از معیارها با خطر متوسط عود همراه است و این بیماران بایستی تحت رادیوتراپی بعد از جراحی قرار گیرند.این معیارها تحت عنوان sedlis criteria شناخته می شوند و عبارتند از :
۱. LVSI همراه با تهاجم به یک سوم عمقی استروما با هر سایزی از تومور
۲.LVSI و تهاجم به یک سوم میانی استروما و توده بزرگتر از ۲ سانتی متر
۳. LVSI و تهاجم به یک سوم سطحی استروما و توده بزرگتر از ۵ سانتی متر
۴. توده بالای ۴ سانتی متر که تهاجم به یک سوم عمقی یا میانی استروما وجود دارد ، اگرچه LVSI منفی است.
برخی از بیماران نیز در خطر بالای عود بعد از جراحی قرار دارند و در صورت وجود Peters criteria بایستی کمورادیاسیون ادجوانت دریافت کنند.این معیارها عبارتند از:
۱.مارژین جراحی مثبت
۲.درگیری لنف نودهای لگنی که در پاتولوژی تایید شده است.
۳.درگیری پارامتر
د. نئوادجوانت کموتراپی از گزینه های درمانی در بیماران کنسر سرویکس که باردار هستند و تمایل به ادامه بارداری دارند می باشد.
ه. درمانهای نوین نظیر targeted therapy در کنسر سرویکس نیز نظیر سایر کنسرهای ژنیکولوژیک مطرح شده است.گروههای مختلف دارویی مثل مونوکلونال آنتی بادیها به این منظور در کلینیکال ترایالهای مختلف مورد استفاده قرار گرفته است نظیر :
مهارکننده های آنژیوژنز نظیر bevacizumab ، مهارکننده های EGFR نظیر cetuximab ، مهارکننده های PARP نظیر Velioarib و نیز ایمونوتراپی با pembrolizumab و nivolumab
و. درمانهاي حفظ باروري در كنسر سرويكس :
كنسر سرويكس غالبا در سنين ۳۵ تا ۴۴ سالگي رخ مي دهد و حفظ باروري در اين بيماران اهميت زيادي دارد.روشهاي حفظ باروري مي تواند شامل حفظ رحم و/يا حفظ تخمدانها باشد.
بيماراني براي حفظ باروري مناسب هستند كه :
۱٫تمايل به باردار شدن داشته باشند.
۲٫ترجيحا سن كمتر از ۴۰ سال داشته باشند.
۳٫انواع هيستولوژيك اسكواموس ، ادنواسكواموس يا ادنوكارسينوما
۴٫مراحل اوليه بيماري يعني IA1 تا حداكثر IB1 و برخي موارد انتخابي IB2
۵٫سايز توده ترجيحا كمتر مساوي ۲ سانتي متر
۶٫مارژين منفي حداقل ۵ ميليمتر
۷٫بيماري محدود به سرويكس باشد
۸٫درگيري لنف نود وجود نداشته باشد.
انواع تكنيكهاي جراحي حفظ باروري عبارتند از :
- تراكلكتومي ساده يا واژينال راديكال تراكلكتومي (در توده كمتر از ۲ سانتي متر)
- ابدومينال راديكال تراكلكتومي (در توده بزرگتر مساوي ۲ سانتي متر )
- Cone biopsy در ضايعات كمتر از ۱ سانتي متر
- NACT درضايعات بزرگتر از ۲سانتي متر و سپس استفاده از يك تكنيك مناسب حفظ باروري
- حفظ تخمدانها (حتي در ادنوكارسينوما هم احتمال متاستاز به تخمدانها در مراحل اوليه كمتر از ۵ درصد است و حفظ تخمدانها در اين افراد روي سروايوال كلي يا سروايوال عاري از بيماري اثري نمي گذارد.)
در صورت انتخاب كونيزاسيون ، بهتر است از cold knife conization استفاده شود. اگرچه استفاده از LEEP قابل قبول است.حتما بايتس همراه اين روشها كورتاژ اندوسرويكس هم انجام شود.
در مرحله IA1 كه با LVSI همراه است تا مراحل بالاتر ، بايستي لنفادنكتومي لگني انجام شود ، البته در ضايعاتي با سايز تا 2 سانتي متر sentinel lymph node mapping قابل استفاده است.
احتمال درگيري پارامترها در ضايعات كمتر از ۲ سانتي متر، كمتر از يك درصد است و در حال حاضر روشهاي حفظ باروري به سمت روشهاي محافظه كارانه تر متمايل است.
استفاده از minimally invasive surgery بصورت لاپاروسكوپي سنتي و يا روبوتيك جهت انجام تراكلكتومي در مطالعات اخير بيانگر ميزان عود و سروايوال مشابه لاپاروتومي بوده است.البته در صورت استفاده از اين روشها بايستي ملاحظات ويژه اي را مدنظر قرار داد مثلا از منيپولاتور رحمي نبايد استفاده شود ، همچنين كاف بصورت بسته از طريق واژن ترميم شود كه از انتشار تومور جلوگيري شود.
پس از تكميل باروري در موارد زير بايستي هيستركتومي انجام شود :
۱٫عفونت مزمن و پايدار HPV
۲٫پاپ اسمير غيرطبيعي
۳٫تمايل بيمار
Sentinel lymph node mapping :
اين روش بخشي از مرحله بندي جراحي در كنسر سرويكس است.سرويكس در مركز لگن بوده و درناژ لنفاوي دوطرفه دارد و استفاده از SLN mapping در آن كاربردي ست. مي توان از تزريق رنگ آبي با يا بدون Tc99 استفاده كرد ولي در صورت در دسترس بودن دوربين اينفرارد از رنگ سبزICG استفاده مي شود.
تزريق را مي توان در ساعتهاي مختلف سرويكس در ۲ يا ۴ نقطه انجام داد بصورت : تزريق در ساعتهاي ۲ و۱۱و۵و۷ يا ساعتهاي ۳و ۹ يا ساعتهاي ۳و۶و ۹ و ۱۲ .
در هر نقطه دو تزريق انجام مي شود ، يك تزريق با عمق ۲تا ۳ ميليمتر و تزريق دوم به عمق ۱ سانتيمتر.
شايعترين مناطق در SLN mapping زنجيره لنفاوي واقع در سطح داخلي اكسترنال ايلياك و بخش فوقاني فضاي اوبتراتور است.
وجود شرايط زير جهت دستيابي به نتايج قابل اعتماد و mapping مناسب ضروريست :
- تومور كمتر از ۴ سانتي متر ( اگرچه بهترين نتايج در تومورهاي كمتر از ۲ سانتي متر حاصل مي شود .)
- در تصويربرداريها لنف نود مشكوك وجود نداشته باشد.
- SLN mapping دوطرفه بدست بيايد.
- Ultrastaging لنف نودهاي سنتينل
- پايبندي جراح به الگوريتم SLN
Surveillance بعد از درمان :
هدف از پيگيري بعد از درمان شناسايي زودرس عود كنسر است كه بطور بالقوه مي تواند درمان علاج بخش داشته باشد. جز اصلي surveillance معاينه باليني است . به بيماران بايستي در خصوص علايم عود آموزش داده شود، اصلاح سبك زندگي، ورزش، ترك استعمال دخانيات و بهبود وضعيت تغذيه اي نيز مهم است. در بيماراني كه از روشهاي حفظ باروري استفاده كرده اند سيتولوژي سرويكس ساليانه انجام مي شود. PET/CT و ساير روشهاي تصويربرداري در صورت وجود انديكاسيون باليني انجام مي شود.
Dr Soheila Aminimoghaddam
Gynecology oncologist
School of medicine
Iran university of medical sciences, Tehran, Iran
Email address: Aminimoghaddam.s@iums.ac.ir
