Ectopic gestational trophoblastic neoplasia

نویسندگان

الهام شیرعلی: فلوشیپ انکولوژی زنان دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان ولیعصر(عج)
میترا مدرس گیلانی: فلوشیپ انکولوژی زنان، استاد دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان امام خمینی(ره)
مهروز ملک: متخصص رادیولوژی، استادیار دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان امام خمینی(ره)
فاطمه نیلی: متخصص پاتولوژی، استادیاردانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان امام خمینی(ره)

 

 

 

نویسنده مسئول

الهام شیرعلی
ایمیل: eshirali@ymail.com

رفرانس به این مقاله

Shirali E, Modares Gilani M, Malek M, Nili F. Ectopic gestational trophoblastic neoplasia (GTN). Gynecologic Cancers Tumor Board 2015 May 15;2(2):47-58.

مشاهده متن کامل

معرفی بیمار
دکتر شیرعلی: بیمار خانم 28 ساله با دو فرزند سالم در تاریخ 12/2/92 متعاقب درد شکمی RLQ به بیمارستان مشکین شهر مراجعه کرده و با توجه به تاخیر قاعدگی و آزمایش βhCG مثبت و گزارش سونوگرافی مبنی بر توده ای هتروژن و حاوی ناحیه هیپواکو داخلی ابعاد 61*94 میلیمتر در آدنکس راست و میزان متوسط مایع در حفره ی شکم با تشخیص شکم حاد و احتمال Ep پاره شده تحت لاپاراتومی قرار می گیرد. تشخیص حین جراحی کیست پاره شده ی تخمدان راست و وجود 600 سی سی خون داخل شکم بوده که سیستکتومی انجام شده ولیکن نمونه ای جهت پاتولوژی ارسال نشده است.
در تاریخ 10/1/93 بیمار مجدداً با درد شکمی RLQ به بیمارستانی در کرج مراجعه داشته و در سونوگرافی ضخامت آندومتر 6.6 میلیمتر گزارش شده و در آدنکس راست ناحیه با حدود کاملاً مشخص و با اکوی Mixed به ابعاد 47*50*57 میلیمتر مشهود بوده و باتوجه به شرح
سونوگرافی و آزمایش بارداری مثبت، بیمار با شک به EP تحت لاپاراتومی مجدد قرار گرفته و این بار تحت سالپنژکتومی راست قرار می گیرد.
در گزارش پاتولوژی، حاملگی لوله ای تایید می شود. در پی گیری بیمار مورخ 2/2/93 (حدود 2ماه پس از جراحی اول) سطح βhCG بیش از 100 گزارش می شود که متاسفانه بیمار به پزشک مراجعه نداشته است. در تاریخ 13/2/93 بیمار با تابلوی درد شکمی حاد و تب به بیمارستان امام خمینی دانشگاه علوم پزشکی تهران مراجعه داشته و در سرویس جراحی عمومی باتوجه به بالین بیمار و علایم شکم حاد و با شک به خونریزی شکمی یا آبسه ی لگنی تحت لاپاراتومی قرار می گیرد و متاسفانه این بار نیز جواب βhCG مورد توجه قرار نمی گیرد. در جراحی چسبندگی های شدید روده ای آزاد شده و متوجه هموپریتوین ناشی از پارگی در ناحیه ی کورنه راست رحم می گردند و بعلت عدم کنترل خونریزی بیمار تحت هیسترکتومی قرار می گیرد و سپس به سرویس ژنیکولوژی این مرکز منتقل می شود.
پس از عمل بیمار دچار ایلئوس و تب می شود و تحت کنترل و درمان طبی قرار می گیرد و درنهایت با حال عمومی خوب مرخص می شود و متاسفانه همچنان پی-گیری از جهت بررسی βhCG نداشته است.
بیمار در طی 20روز پس از عمل گهگاه دچار دردشکمی و تب low grade شده و مکرراً به مراکز مختلف مراجعه داشته و تحت بررسی قرار گرفته است و درخواست سونوگرافی لگنی شده است.
در گزارش سونوگرافی: در محل آدنکس راست توده solid به ابعاد تقریبی 50*65 میلیمتر با اکوی غیریکنواخت به نفع ضایعات تومورال یا توده های فضاگیر مشهود می باشد. در آدنکس چپ آن Collection به ابعاد تقریبی 40*75میلیمتر با حاشیه ی نامنظم و اکوی Mixed ناشی از هماتوم یا توده ی التهابی رویت می گردد.
بیمار نهایتاً با جواب پاتولوژی به بیمارستان امام سرویس ژنیکولوژی مراجعه می کند.
در شرح پاتولوژی:

– Decidualized endometrium
– Fallopian tube and right parametrium with foreign body reaction and abscess formation
– Intra abdominal contents:
– Tiny fragments of degenerated non-villous trophoblasts is seen which is suspicious for GTD.

شکل 1

شکل 1

– در ابتدا باتوجه به وضعیت بالینی، (تب low grade و دردشکمی) درخواست سی تی اسکن می گردد و در سی تی اسکن متوجه تصویر گاز در زیر کبد با تشکیل آبسه در اطراف آن گردیدند و توده های دوطرفه لگنی مشکوک به آبسه یا هماتوم گزارش می شود.
– بیمار با شرح پاتولوژی و اشاره به GTD به سرویس انکولوژی منتقل شد.
دکتر شیرعلی: دکتر ملک درمورد تصویر جسم خارجی(گاز) در نمای سی تی اسکن توضیح فرمایید.
دکتر ملک: در سی تی اسکن انجام شده بعد از عمل جراحی بیمار تصویر کانون هیپردنس خطی در RLQ دیده می شود که در کنار آن ضایعه با دانسیته هتروژن و حبابهای هوا به ابعاد 50*40 mm دیده می شود که تشخیص آبسه ناشی از جسم خارجی را مطرح می نماید (این در صورتی است که شرح حال جراحی قبلی به رادیولوژیست داده شده باشد و گرنه ممکن است در کنار لوپهای روده پر از ماده حاجب گم شود).

دکتر شیر علی: پس از انتقال بیمار به سرویس انکولوژی βhCG با تیتراژ درخواست شد. در آن زمان سطح βhCG سرم 100000گزارش گردید و در گرافی قفسه سینه ندولهای متاستاتیک ریز گزارش شد. در ابتدا برای مرتبه ی چهارم با توجه به گزارش جسم خارجی در سی تی اسکن بیمار تحت لاپاراتومی قرار گرفت که حین جراحی با چسبندگی شدید روده ها و امنتوم روبرو شده به طوری که اکسپلوراسیون شکمی و لگن را غیر ممکن می ساخت، اما توده ای در لگن لمس می گردید که باتوجه به شک به GTN و احتمال خونریزی دستکاری نگردیدو با احتیاط گاز بین لوپهای چسبیده روده خارج گردید.
پس از عمل بیمار کاندید Metastases work-up گردید. سونوگرافی شکم و لگن: کبد دارای حداقل 7 توده ی اکوژن و round به ابعاد تقریبی 40*30 میلیمتر می باشد. توده ای هتروژن به ابعاد تقریبی 83*105 میلیمتر در RLQ و توده ای دیگر به ابعاد 88*97 میلیمتر در LLQ رویت می شود. جهت افتراق ضایعات کبدی از متاستاز MRI درخواست گردید.

Table 1: International federation of gynecology and obstetrics (2000) scoring system for gestational trophoblastic neoplasia, by prognostic factor

Table 1: International federation of gynecology and obstetrics (2000) scoring system for gestational trophoblastic neoplasia, by prognostic factor

در MRI شکم و لگن: توده های متعدد در کبد به نفع متاستاز و توده ای هتروژن به ابعاد 85*87*80 میلیمتر در آدنکس راست رویت گردید. در C.X.Ray : ندول های متعدد به نفع متاستاز گزارش شد.
Brain MRI : NI
بیمار در مدت بستری، قبل از شروع درمان یک نوبت دچار رکتوراژی شدید شد، اندوسکوپی انجام شده طبیعی بود، اما باتوجه به توده ی لگنی و احتمال متاستاز، کولونوسکوپی به دلیل خطرات احتمالی خونریزی و یا خونریزی بدنبال بیوپسی صورت نگرفت.
در نهایت باتوجه به درگیری کبد و محرز شدن stageIV و score:12 و high risk بودن وضعیت بیمار کاندید دریافت کموتراپی EMA-EP قرار گرفت. (جدول 1 و 2)

Table 2: FIGo anatomic staging

Table 2: FIGo anatomic staging

دکتر شیرعلی: دکتر ملک لطفاً درمورد متاستازهای کبدی در تصویر MRI توضیح بفرمایید.
دکتر ملک: جهت بررسی متاستازهای کبدی ناشی از کانسرها از جمله GTN سونوگرافی، اولین روش تشخیصی است اگر نمای تیپیکال متاستاز (target pattern) دیده شود و بدخیمی اولیه نیز مشخص باشد لازم نیست تصویربرداری دیگری انجام شود ولی در مورد دیدن ضایعات با نمای غیر اختصاصی هیپو اکو لازم است که با MRI و یا سی تی مورد بررسی قرار گیرد. ضایعات کبدی در بیماریهای تروفوبلاستیک به صورت نواحی هیپواکو در سونوگرافی دیده می شوند ولی گاهی این متاستازها بسیار ریز ولی پراکنده در کبد بوده و دیدن آنها با سونوگرافی سخت است. بنابراین در بعضی مواقع، در بیماران GTN مشکوک به درگیری کبدی لازم است که MRI با تزریق انجام شود و این متاستازهای هیپر واسکولار در فاز شریانی enhance می شوند حتی اگر بسیار ریز باشند. در این بیمار نیز متاستازهای متعدد کبدی (حداقل 7عدد) دیده می شوند که شدیداً enhance شده اند. (شکل 2: مقاطع T1 اگزیال با تزریق از کبد)

دکتر مدرس گیلانی: GTN از عوارض حاملگی بوده و در تعقیب هرنوع حاملگی طبیعی، EP و سقط دیده می شود و پیامدی بدخیم است که از ویلی کوریونیک و تروفوبلاست اکستراویلوس منشا می گیرد. در حدود 50درصد موارد GTN پس از حاملگی مولار و در 25درصد موارد پس از سقط یا EP و در 25 درصد موارد بدنبال حاملگی ترم رخ می دهد.
GTN انواع مختلف دارد که بر اساس درجات مختلف پرولیفراسیون، invasion و dissemination ایجاد می شود و شامل مول invasive، کوریوکارسینوم، PSTT و epithelioid trophoblastic tumor می باشد.

شکل 2: مقاطع T1 اگزیال با تزریق از کبد

شکل 2: مقاطع T1 اگزیال با تزریق از کبد

کوریوکارسینوم حدود 5درصد از موارد GTN را شامل شده و در 5 درصد از بیماران با حاملگی مولار تظاهر می یابد. شیوع کوریوکارسینوم 20000/1 حاملگی بوده و بیشتر در حاملگی های غیر طبیعی یافت می شود، به طوریکه بدنبال حاملگی طبیعی 160000/1 ، در حاملگی اکتوپیک 5333/1 و بدنبال حاملگی مولار 65/1 موارد دیده می شود. کوریوکارسینوم شدیدترین نوع GTN بوده و به طور شایع با ترانسفورماسیون بدخیم تروفوبلاستیک و فقدان ویلی هیدروپیک تظاهر می یابد.
شیوع کوریوکارسینوم در حاملگی مولار، Multiple gestation و نیز در زنان بالاتر از 40 سال افزایش می یابد. از نظر علایم کلینیکی در 50 درصد از بیماران با GTN یافته کلینیکی وجود نداشته و تشخیص فقط بر اساس سطح پلاتو یا افزایش یابنده ی βhCG در سطح سرمی می باشد. (persistent GTN)
در مواردی که کوریوکارسینوم در ارتباط با حاملگی غیرمولار قبلی رخ می دهد، علایم و نشانه ها اغلب در ارتباط با تهاجم تومور به رحم یا مکان های متاستاز به ویژه در ریه و لگن می باشد.
در تشخیص اولیه کوریوکارسینوم خارج رحمی چالش وجود دارد، بعلت اینکه اغلب علایم غیراختصاصی بوده و می تواند علایم بیماریهای دیگر نظیر کیست هموراژیک، آبسه توبواواری، تورشن و EP را تقلید کند. در بررسی این بیماران معمولاً بیشتر با درد شکمی مراجعه می کنند و برخی نیز خونریزی واژینال دارند تظاهرات غیر تیپیک و غیر اختصاصی در Extra uterine GTN تشخیص را دشوار نموده بطوریکه این وضعیت معمولاً علائم EP بویژه در صورت همراهی با هموپریتوئن را تقلید می کند. هموپریتوئن می تواند بدنبال خونریزی بعلت پرفوراسیون رحمی یا متاستاز به ارگانهای مجاور باشد از سایر علایم متاستاز به GI می توان به هماتوشزی و ملنا نیز اشاره نمود یافته های بالینی به مکان بیماری وابسته است حتی این بیماری می تواند در مراحل اولیه متاستاز دور دست داشته باشد.
کوریوکارسینوم می تواند به ریه، مغز، کبد، استخوان، GI و لگن متاستاز دهد در موارد همراهی EP با حاملگی مولار لوله ای علایم بالینی زودتر بروز می کند. میانگین سن حاملگی که منجربه پارگی لوله ای می گردد، در صورتی که حاملگی لوله ای با حاملگی مولار complicated شده در 7 هفته و در EP غیر مولار 8-9 هفته می باشد.
دکتر شیر علی: روش تشخیص حاملگی مولار به چه صورت می باشد و آیا روشی جهت افتراق حاملگی مولار لوله ای از EP وجود دارد؟
دکتر ملک: سونوگرافی در حاملگی مولار داخل رحمی بصورت تیپیک توده هتروژن نامنظم واکوژنیک که حفره رحم را اشغال نموده را نشان می دهد و هتروژنیسیته نمادی از هموراژی ونکروز بافتی می باشد یافته ی دیگری که در سونوگرافی با آن برخورد می کنیم توده ی هتروژن و هیپرواسکولار است وهیپرواسکولاریتی بخشی از طبیعت کوریوکارسینوم می باشد. TVS ابراز مفیدی در یافتن توده آدنکسی و هموپریتوئن می باشد، گرچه این روش باعث افتراق بین EP از GTN به دنبال حاملگی اکتوپیک نمی گردد و افتراق حاملگی مولار خارج رحمی از EP مقدور نبوده و منجربه تأخیردر management می شود.
دکتر شیر علی: بنابراین دکتر مدرس چگونه می توان حاملگی مولار لوله ای را ازحاملگی اکتوپیک non molar لوله ای تشخیص داد؟
دکتر مدرس گیلانی: اندازه گیری سریال تیتراژ βhCG مفیدترین متد برای تشخیص و پیگیری است و مضافاً به عنوان یک روش در افتراق EP از بیماری GTN کاربرد دارد زمان منفی شدن BHCG در زنان با حاملگی Ectopic molar طولانی تر از زنان non-molar EP می باشد. در حاملگی غیر طبیعی EP وmissed abortion سطح βhCG همانند حاملگی طبیعی هر 48 ساعت دو برابر نمی شود.
Peak سطح βhCG در حاملگی طبیعی در 8-10 هفته حاملگی به میزان000/100 رسیده و بین 18-20 هفته کاهش سطح داشته و به حد پلاتو 10 تا 20 هزار می رسد. در حاملگی اکتوپیک سطح βhCG خیلی بالا نمی رود. در صورت advanced EP که میزان βhCG بیش از 15000باشد در غیاب FHR باید به بیماری تروفوبلاستیک شک نمود. گرچه نادر است، اما بایستی کوریوکارسینوم در تشخیص افتراقی بیماری که باعلایم کلینیکی و imaging حاملگی نابجا به ویژه در مواردی که با سطوح بالای βhCG مراجعه می کنند قرار بگیرد و در بیمار مورد نظر ما پیگیری تیتراژ βhCG و پاتولوژی صورت نگرفته است و در اینجا پیگیری βhCG تا زمان منفی شدن و ضرورت پیگیری پاتولوژی تاکید می شود.
دکتر شیر علی: دکتر نیلی در خصوصی هیستولوژی GTN توضیح بفرمایید؟
دکتر نیلی: کرایتریای هیستولوژیک نقش مهمی در تشخیص GTN از یک نمونه EP را ایفا می کند گاه درفرآیند سقط تغییرات هیدروپیک اتفاق می افتد و تشخیص افتراقی بین hydropic abortus از مول پارشیل و مول کامل بر اساس تاٌیید هیستولوژی به تنهایی دشوار است ویکی از راهکار ها آنالیز ploidy می باشد.
در مول کامل پلوئیدی وجود داشته و در 79% از موارد با مول پارشیل تریپیلوئیدی وجود دارد.
در مجموع تشخیص بر اساس ارتباط یافته های کلینیکی و پاتولوژی شامل افزایش βhCG ارزیابی هیستولوژی و آنالیز DNA فلوسیتومتری جهت بررسی پلوئیدی امکان پذیر می باشد. یافته های هیستولوژیک از محصولات بارداری به عنوان gold Standard در تشخیص همچنان مطرح می باشد.

نئوپلاسمهای تروفوبلاستیک پس از حاملگی بر اساس وجود پرز به دو گروه Villous Trophoblastic و non Villous Trophoblastic تقسیم می شوند در گروه اول مول کامل پارشیل و مهاجم قرار دارند و گروه دوم شاملPlacental site trophoblastic tumor, PSTT وEpitheliod trophoblastic tumor, ETT و کوریوکارسینوما می باشد.
سلولهای نئوبلاستیک در PSTT سلولهای تروفوبلاستیک حد واسط هستند که در جفت نرمال در بین سلولهای دسیدوال آندومتر بین سلولهای عضله صاف و حتی اطراف عروق جایگزین می شوند. کوریوکارسینوما بسیار بدخیم و مهاجم و با قابلیت متاستاز خونی فراوان است. در بررسی ماکروسکوپی کوریوکارسینوما به صورت یک یا چند ندول با سطح مقطع غیریکنواخت دارای مناطق متعدد خونریزی و نکروز مشخص می شوند. نمای کلاسیک در بررسی میکروسکوپی این تومور تکثیر سلولهای چند هسته ای سن سیتوتروفوبلاست و سلولهای تک هسته ای است که به صورت bilaminar قرار می گیرند سلولهای تک هسته ای در این تومور می توانند سیتوتروفوبلاست یا سیتوتروفوبلاست بینابینی باشند و درجات متغیری از آتیپی در آنها دیده می شود.
به علت نکروز شدید در کوریوکارسینوما گاه بافت تروفوبلاستیک اندک بوده و برش های متعدد لازم است تا الگوی biphasic تومور مشخص شود. به ندرت کوریوکارسینوما در همراهی با PSTT و ETT دیده می شود.
سلولهای سن سیتوتروفوبلاست، تروفوبلاست بینابینی سلولهایی فعال از نظر ترشح هورمون هستند و از این ویژگی ها می توان درIHC برای شناسایی این سلولها استفاده کرد. سلولهای سن سیتوتروفوبلاست βhCG و سلولهای تروفوبلاست بینابینی HPL ترشح می کنند. تشخیص افتراقی کوریوکارسینوما در نمونه های حاصل از جراحی (برای مثال هیسترکتومی) از بافت تروفوبلاستیک نرمال در مراحل اولیه ی حاملگی و نیز از تکثیر تروفوبلاستیک در بیماری مولار، بر اساس عدم مشاهده ی ویلوزیته نرمال یا مولار است. به علاوه در کوریوکارسینوما درجات متغیری از آتیپی سلولی در سلولهای تروفوبلاستیک دیده می شود و بافت تروفوبلاستیک به ساختار های زیرین اندومتر و میومتر تهاجم کرده است و مقادیر قابل ملاحظه ای نکروز و خونریزی دیده می شود.
دکتر شیرعلی: دکتر مدرس آیا تشخیص GTN در EP امکان پذیر می باشد؟
دکتر مدرس گیلانی: در مجموع تشخیص اولیه به علت علایم غیراختصاصی و افتراق بیماری تروفوبلاستیک از EP با آزمایش بارداری مثبت و هموپریتوئن به تنهایی دشوار می باشد. تشخیص درست به علت نادربودن بیماری اهمیت داشته، به طوری که تأخیر در تشخیص منجربه بیماری متاستاتیک و افزایش موربیدیتی بیمار می شود و تشخیص بر پایه ارزیابی علایم کلینیکی، سطح سرمی βhCG و یافته های سونوگرافی است. تأکید بر پیگیری بیماران با βhCG می گردد و اگر در این بیمار پیگیری دقیق و منظم صورت گرفته بود، بیمار به مرحله IV بیماری نمی رسید.
دکتر شیرعلی: دکتر مدرس سیر بالینی GTN بر چه صورت می باشد؟
دکتر مدرس گیلانی: سیر کلینیکی در GTN بر اساس رخداد بارداری که بیماری از آن منشأ گرفته، متفاوت می باشد. در حاملگی مولار در صورت وجود این ریسک فاکتورها (بزرگ شدن رحم، خونریزی واژینال و حضور کیست های تکالوتیین تخمدان) احتمالPersistent GTN بیشتر است. در حاملگی مولار پس از ساکشن –کورتاژ در 85% موارد خودبخود رمیسیون اتفاق می افتد و بیماری پایدار فقط در 15% موارد بروز می کند در حالی که افرادی که این ریسک فاکتور ها را دارند احتمال GTN پایدار تا 40% افزایش می باشد.
در صورت حاملگی NON-MOLAR که شامل حاملگی ترم و اکتوپیک و سقط می باشد احتمال بروز GTN پایدار به مراتب افزایش پیدا می کند. بهتر است بدانیم در صورت بروز علایم Persistent GTN بدنبال حاملگی ترم با پاتولوژی کوریوکارسینوما مواجه هستیم.
این نکته حائز اهمیت است که در بیش از 50% بیماران با Persistent GTN یافته کلینیکی مشخصی ممکن است یافت نشود و بیمار با علایم غیر اختصاصی هموپتزی,ملنا یا خونریزی داخل مغزی تظاهر یابد و تشخیص فقط بر اساس میزان پلاتو یا افزایش یافته غلظت HCG سرمی در خلال پیگیری بیماران آشکار می گردد.
هنگامی که کوریوکارسینوم در ارتباط با حاملگی غیرمولار قبلی مطرح می شود، نشانه ها و علایم اغلب در ارتباط با تهاجم تومور به رحم یا مکانهای متاستاز به ویژه در ریه و لگن می باشد. متاستاز هماتوژن بوده و در 80% موارد به ریه، 30% به واژن و 10% به مغز و کبد اتفاق می افتد. متاستاز به ریه معمولاً بدون علامت بوده، اما می تواند گسترش یافته و سبب تنگی نفس، سرفه، هموپتزی و درد سینه گردد. ندول های متاستاتیک واژن در فورنیکس و ساب اورترا ایجاد می گردند که گاه باعث لکوره چرکی و خونریزی می شود. خونریزی در صورت وقوع به علت واسکولاریزاسیون غنی به سختی قابل کنترل می باشد. خونریزی به علت پرفوراسیون رحمی یا متاستاز با درد شکمی، هموپتزی و ملنا همراه بوده و علایم و نشانه های افزایش اینتراکرانیال با سردرد، تشنج، اختلال بینایی و همی پلژی در ارتباط است.
پرفیوژن تومور در GTN با آنومالی عروقی و سیرکولاسیون نابجا همراه بوده و عروق شکننده و خونریزی دهنده هستند، بنابراین به علت خطرناک بودن خونریزی از مکانهای متاستاتیک انجام بیوپسی توصیه نمی گردد. در بیمار موردنظر، حاملگی داخل لوله یا کورنه رحمی بوده و به علت عدم پیگیری با خونریزی هموپریتوئن بعد از جراحی اولیه مراجعه کرده است، که این بار نیز به سوابق بیماری توجه نشده است.
دکتر شیرعلی: دکتر مدرس اصول اداره ی بیمار در GTN به چه صورت می باشد؟
دکتر مدرس: هنگامی که تشخیص GTN مطرح میباشد، متاستاز و ریسک فاکتورها باید مورد بررسی قرار گیرند. شرح حال و معاینه کلینیکی باید مدنظر باشد. رکن اصلی تشخیص GTN بر پایه سطح سرمی hCG میباشد. بعد از تشخیص حاملگی مولار و ختم بارداری به روش ساکشن، کورتاژ، سطح hCG به صورت هفتگی اندازه گیری می شود در صورتیکه در طول مدت پیگیری هر یک از کرایتریای زیر وجود داشته باشد، Persistent GTN مطرح می باشد:
کرایتریای تشخیص Persistent GTN شامل: سطح پلاتو hCG در 4 نوبت در طی 3 هفته متوالی (روز1، 7، 14 و 21)سطح افزایش یابنده hCG برای 3 نوبت در 2 هفته متوالی (روز 1، 7، 14). تشخیص هیستولوژی کوریوکارسینوم و یا سطح افزایش یافته hCG پس از 6ماه از ختم بارداری همچنین پس از ختم حاملگی اکتوپیک کنترل hCG به صورت هفتگی تا منفی شدن و در زنانی که پس از پایان

شکل 3

شکل 3

حاملگی ترم، چنانچه خونریزی غیرطبیعی رحمی اتفاق افتد، اندازه گیری hCG توصیه می شود. لازم به ذکر است که در صورت مشاهده ی هرگونه حاملگی Missed Abortion یا Blighted ovum که سطح hCG مثبت دارند، پس از ختم بارداری، علیرغم هر گونه جواب پاتولوژی، سطح hCG تا زمان منفی شدن پایش گردد. پس از آن که GTN مطرح گردید، بررسی از جهت متاستاز باید پایه ریزی گردد و درمان در اسرع وقت شروع شود که پایه درمان stage و score بیمار می باشد. Staging بر اساس Imaging از محلهای شایع متاستاز می باشد. انجام سونوگرافی ترانس واژینال به عنوان ابزار اساسی در تشخیص GTN کاربرد دارد و شایع ترین یافته توده موضعی در میومتر می باشد که می تواند هیپو یا هیپراکو یا توده کمپلکس و حتی مولتی کیستیک باشد. انجام C.X.Ray روش تصویربرداری توصیه شده توسط FIGO در ارزیابی متاستاز ریه می باشد. گرچه بیش از 40% بیماران در ارزیابی با CT اسکن قفسه سینه، میکرومتاستاز دارند، اما کاربرد روتین آن، زیر سوال است زیر حضور میکرومتاستاز به نظر نمی رسد بر روی سورویوال طولانی مدت و نحوه درمان اثری داشته باشد.

سایر مطالعات تصویربرداری نظیر MRI و CT اسکن به عنوان ارزیابی روتین کاربرد ندارد و تنها در صورت موارد مبهم و یا مشکوک به متاستاز استفاده می گردد. سی تی اسکن به عنوان ابزار مناسب برای کانونهای متاستاز کاربرد دارد، بجز در ضایعات واژن و مغز که دقت MRI در کشف ضایعه بالاتر می باشد. پس از بررسی محلهای متاستاز، در نهایت بر اساس staging و score بیمار کاندید درمان می گردد.

دکتر شیر علی : در بیمار مورد نظر درمان کموتراپی به روش EMA-EP چرا انتخاب گردیده است؟

دکتر مدرس گیلانی: کوریوکارسینوم وGTN به کموتراپی حساس بوده و بیش از 90% حتی در موارد متاستاز به درمان پاسخ می دهد اما بعلت اینکه بیماری در ارتباط با شیوع بالای متاستاز و عود می باشد بایستی کموتراپی هر چه سریعتر جهت بیمار شروع گردد. بیماران persistent به دو دسته non-metastatic وmetastatic تقسیم می شوند. بر اساس سیستم امتیاز دهی تومورهای متاستاتیک به دو دسته score<6 با low risk و high risk باscore7 یا بیشترتقسیم می­شوند. درموارد low risk شامل بیماریstage I/ non metastatic و موارد متاستاتیک باscore<7 از کموتراپی تک دارویی نظیر متوتروکسات و اکتینومایسین استفاده می شود. در موارد StageIV و Score>7 با FIGO Stage II-III high risk GTN درمان به صورت کموتراپی چند دارویی با یا بدون جراحی ادجوانت و رادیوتراپی صورت می گیرد.

جدول 3: Table of EMA-Co and EMA-EP protocols

Table 3: of EMA-Co and EMA-EP protocols

رژیم ترکیبی EMA-Co اولین انتخاب درمانی در موارد high risk میباشد که با toxicity کمتر و پاسخ درمانی و میزان survival بالایی همراه می باشد. (جدول 3 ) رژیم ترکیبی EMA-EP در موارد مقاوم به رژیم EMA-CO جایگزین می گردد ( در موارد relapse یا در موارد مقاوم به درمان کاربرد دارد) ولی بعضی از محققین معتقدند که در صورتhigh risk بودن با FIGO Score>12   این رژیم درمانی به نظر باعث افزایش overall survival و کاهش مرگ بیمار می گردد. (جدول EMA-EP)

در مرکز ما نیز این مطالعه انجام شده و چنانچه score بیمار بالاتر از 12 باشد و یا متاستاز کبدی و مغزی داشته باشد، از ابتدا EMA-EP داده می شود و انتخاب این رژیم بر اساس این مطالعات می باشد.
دکتر شیرعلی: بیمار موردنظر به مدت 8کورس، کموتراپی گرفت، قبل از شروع هر کورس hCG کنترل می گردید و پس از دریافت 5 سیکل hCG منفی گردید و پس از آن تا 3نوبت کموتراپی همچنان ادامه یافت.
دکتر مدرس گیلانی: در طول درمان بیمار با سطح hCG سرمی پایش می شود، پس از اینکه سطح hCG به حد طبیعی رسید، کورس اضافی کموتراپی که Consolidation کموتراپی نامیده می شود، بویژه در موارد high risk به منظور پیشگیری از عود به تعداد 3تا 4دوره تکرار می گردد.
اطلاعات اخیر بیانگر این موضوع هستند که میزان مقاومت به درمان در صورت عدم دریافت دوره های کموتراپی Consolidation ، تشخیص کلینیکی هیستولوژیک کوریوکارسینوم، میزان بالای hCG قبل از شروع درمان و متاستازهای مغز، کبد و GI و مواردی که با score بالایی روبرو هستیم، افزایش می یابد. در حدود 5درصد بیماران low risk بدون متاستاز و 10-15درصد در حضور متاستاز، مقاومت به کموتراپی اولیه اتفاق می افتد.
دکتر شیرعلی: دکتر مدرس در صورتی که در طی درمان، مقاومت به درمان دیده می شد چه طرح درمانی پیشنهاد می گردید و اصولاً مقاومت به درمان چگونه تعریف می شود؟
دکتر مدرس گیلانی: پلاتو بودن بودن سه نوبت HCG و یا بالا رفتن HCG بیش از 10% در دو نوبت حین کموتراپی و یا بروز متاستاز جدید به عنوان مقاومت به درمان در نظر گرفته شده است. قبل از شروع کموتراپی ترکیبی، بیمار مجدداً Work-up metastatic شده و البته چنانچه حفظ باروری مطرح نباشد هیسترکتومی می تواند به عنوان یک راهکار مطرح شود.
در موارد low risk تحت درمان در صورتی که سطح BhCG درحد پلاتو باقی بماند تغییر داروی Single agent (به عنوان مثال اکتینوماسین به جای متوتروکسات) معمولاً در طرح درمان کفایت می کند اما در صورتی که با تغییر نوع دارو پاسخ درمانی مشاهده نگردد کموتراپی چند دارویی نظیر EMA-CO کاربرد دارد. مطالعات جدید پیشنهاد می کنند، در صورتی که uterine artery pulsatility index برابر یا کمتر از یک باشد، پیشگویی کننده ی افزایش خطر مقاومت به درمان متوتروکسات در زنان low risk stageI می باشد، البته جهت تایید این موضوع مطالعات بیشتری نیاز می باشد. مقاومت به کموتراپی و عود بیماری به صورت مکرر در بیماران high risk دیده می شود و قریب به 20 الی 30 درصد از این بیماران پاسخ ناکافی به کموتراپی اولیه داشته و یا پس از remission اولیه عود اتفاق می افتد و گاه نیاز به کموتراپی salvage را ضروری می سازد.

Table 4: Salvage chemotherapy for resistant or relapsed gestational trophoblastic neoplasia

Table 4: Salvage chemotherapy for resistant or relapsed gestational trophoblastic neoplasia

رژیم EMA-EP کموتراپی ارجح و توصیه شده FIGO به عنوان روش salvage تراپی در بیمارانی که قبلاً EMA-CO گرفته اند می باشد و پاسخ کامل به درمان در این رژیم در بیماران با مقاومت دارویی تا 82 درصد و در موارد عود تا 43درصد گزارش شده است. البته در این شیوه درمان عوارضی نظیر ساپرس مغز استخوان، تهوع و استفراغ و هپاتوتوکسیسیتی بیشتر قابل پیش بینی می باشد.

از روش های کمکی علاوه بر کموتراپی salvage در موارد مقاوم به درمان می توان به هیسترکتومی، برداشتن ضایعه مقاوم توسط جراحی، رادیوتراپی و تکنیک های chemo-embolization به عنوان بخشی از درمان ادجوانت اشاره نمود. امروزه در شناخت موارد مقاومت به درمان، از hyper glycosilatedhCG به عنوان تست تشخیصی استفاده می شود که به دلیل اینکه، این موضوع نیاز به توضیح مبسوط دارد و خارج از حوصله ی این مقاله می باشد. در شماره های آتی در مورد نقش H-hCG در بیماران مقاوم به درمان بحث خواهیم کرد.
دکتر شیرعلی: دکتر مدرس مجددا ً سوال می شود که پیگیری این بیمار به چه صورت می باشد؟
دکتر مدرس: به طور کلی در بیماران GTN که تحت کموتراپی قرار گرفته اند، پس از 3 نمونه هفتگی نرمال، فواصل ارزیابی hCG به صورت ماهانه تا یکسال ادامه می یابد. در خلال مدت پیگیری روش جلوگیری از بارداری الزامی است. استفاده از قرصهای جلوگیری ترکیبی روش ارجح می باشد. IUD تا زمانی که سطح hCG غیر قابل اندازه گیری شود نباید به کار رود.
در Persistent GTN که نیاز به کموتراپی پیدا کرده اند در گروه low risk تا یک سال و در گروه high risk بین 2 تا 5 سال پیگیری و در بیماران با متاستاز مغز و کبد تا آخر عمر پیگیری با hCG سالانه را داشته باشند و چون این بیمار با متاستاز کبدی و بدنبال حاملگی non-molar بوده، توصیه می شود برای همیشه سالانه hCG چک گردد. به طور کلی خطر عود در سال اول پس از درمان 9-3 درصد بوده و پس از پایان سال اول از زمان طبیعی شدن hCG عود نامعمول است.

References:
1. Prevalence of Gestatinal Trophoblastic disease in ectopic pregnancy, Tash et al, 2010.
2. Gestatinal Trophoblastic disease, Best practice and research clinical obstetric and gynecology, 2012.
3. Unusual presentation of choniocarcinoma, PG Balagopal et al 2003.
4. Gestatinal Trophoblastic pregnancy in Ectopic pregnancy mawahib et al 2012.
5. Gestatinal Trophoblastic neoplasia, ESMO clinical practice Guidelines for diagnosis, Treatment and follow-up, Mj-seki et al, 2013.
6. Diagnosis, Classification and treatment of Gestatinal Trophoblastic neoplasia, Andressa Biscaro and et al, 2014.
7. Gestatinal Trophoblastic disease. Lancet.2010;376(9742):717-29.