Leiomyosarcoma

نویسندگان

خدیجه ادبی: ژنیکولوژیست ،دانشگاه علوم پزشکی تهران ،بیمارستان جامع زنان محب یاس
فریبا یارندی: ژنیکولوژیست، فلوشیپ انکولوژی، دانشیاردانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان جامع زنان محب یاس
سهیلا سرمدی: پاتولوژیست، دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان جامع زنان محب یاس
فائزه سلحشوررادیولوژیست، دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان جامع زنان محب یاس

نویسنده مسئول

خدیجه ادبی
ایمیل:

رفرانس به این مقاله

Akhavan S, Yarandi F, Sarmadi S, Salahshor F. Leiomyosarcoma. Gynecologic Cancers Tumor Board 2015 May 15;2(2):22-31.

مشاهده متن کامل

معرفی بیمار
دکتر ادبی (ژنیکولوژیست): بیمار خانم 52 ساله G3L3(NVD) می باشد که از 11 سال پیش دارای سابقه ی هیپرمنوره و آنمی است و به علت فیبروم رحمی کاندید TAH شده بود. بیمار در سونوگرافی ترانس واژینال میوم ساب موکوزال، به اندازه 111* 80 میلیمتر داشته است. سابقه دیابت و فشار خون مزمن داشته و تحت درمان دارویی با متفورمین و لوزارتان بوده است. بیمار سابقه هورمون درمانی را ذکر نمی کرد. پاپ اسمیر وی نرمال بوده و بیوپسی آندومتر انجام نشده بود. در جراحی، رحم میوماتو و حاوی میوم های اینترامورال متعدد با بزرگترین سایز 100 * 100میلی متر مشاهده شد. توتال هیسترکتومی بعلاوه سالپنگواووفورکتومی دو طرفه انجام شد و جهت فروزن ارسال شد.

Frozen section:
Smooth muscle neoplasm with necrosis, final diagnosis deferred to permanent sections after additional sampling Permanent section:
Leiomyosarcoma of uterine corpus ( *3) arising in leiomyomas.
The greatest diameter of tumor 100mm and 70mm and 65 mm
Multifocal significant atypia identified
Coagulative tumor cell necrosis identified
High mitotic activity (more than 20/10HPF)
identified
Borders are non-infiltrative
No vascular invasion was present
No uterine serosa, parametrial or adnexal involvement identified
Cervix and endometrium with no significant pathologic changes
FIGO staging: stage 1B

پس از عمل Chest CT ,Abdominopelvic MRI انجام شد و نکته پاتولوژیک یافت نشد.بیمار تحت observation قرار گرفت.
دکتر ادبی: دکتر یارندی لطفا در مورد عوامل خطر مرتبط با لیومیوسارکوم رحمی توضیح دهید.
دکتر یارندی (ژنیکولوژیست – انکولوژیست): سارکوم رحم تقریبا 8% سرطان های رحمی را، با بروز تقریبا U 4/0 در هر 100000 زن، به خود اختصاص می دهد.1 لیومیوسارکوم ها ( LMSs) شایعترین زیر گروه می باشند، بیشتر آنها سرطان های درجه بالا و با خطر زیاد برای عود مجدد و پیشرفت بیماری می باشند. اگرچه اکثر سارکومهای رحمی منشا de novo دارند با این حال چند مورد از LMS برخاسته از میومیوم رحمی گزارش شده است. تحول لیومیوسارکوم در میومیوم رحمی بسیار نادر بوده و میزان بروز آن %0.1-2/0 می باشد.2
survival کلی به stage آن وابسته است و تخمین زده می شود که survival 5 ساله در مرحله یک 76 %، در مرحله دو 60% ، مرحله سه 45% و در مرحله چهارم بیماری 29 % باشد.3 البته پیش¬آگهی لیومیوسارکوم برخاسته از لیومیوم رحمی بهتر از لیومیوسارکوم de novo است، با این وجود برخی موارد منجر به مرگ شده است.2 مرحله بندی لیومیوسارکوم رحمی بر اساس فدراسیون بین المللی زنان و زایمان 2009 و سیستم مرحله بندی سارکوم رحمی می باشد (جدول 1)، اگر چه که سیستم های مرحله بندی آناتومیک در پیش بینی بقا ضعیف عمل می کند. فاکتور های دیگری که برای پیش بینی prognosis ارزیابی شده اند شامل: مورسلاتوری تومور، index میتوزی و درجه تومور است. یک توموگرام شامل فاکتور های پیش بینی غیر آناتومیک اضافی مانند: سن بیمار، درجه تومور و تعداد میتوز تخمین های بهتری از بقای کلی را فراهم می کند.3 بیشتر بیماران دارای LMS رحمی هیچ گونه عوامل خطر قابل شناسایی ندارند. افزایش سن یک عامل خطر مهم برای سارکوم رحم است. متوسط سن در تشخیص 60 سال است. در نتیجه، اکثراً سارکوم پس از یائسگی رخ می دهد، اما داشتن سن جوان حذف کننده تشخیص سارکوم رحم نیست. بنابراین، به ویژه برای زنان یائسه با توده رحمی جدید و یا در حال رشد، ارزیابی بیشتر برای سارکوم رحم منطقی است. در زنانی که تحت درمان با استروژن پس از یائسگی هستند و یک افزایش کوچک در اندازه فیبروئید شناخته شده دارند، میزان سوء ظن پایین تر است.4 بیمارانی که جهش ژنی P53 دارند (سندروم Li Fraumeni) در مقابل انواع سرطان ها خطر بیشتری برای سارکوم بافت نرم که شامل: LMS رحمی می باشد، دارند.

جدول 1: سیستم مرحله بندی سارکوم رحمی FIGO 2009

جدول 1: سیستم مرحله بندی سارکوم رحمی FIGO 2009

بیماران با جهش Rb که از رتینوبلاستوما دوران کودکی نجات پیدا کرده اند، نجات یافتگان بدومیوسارکوما (rhabdomyosarcoma) کودکی و یا هر گونه سرطان های دوران کودکی دیگر، که از درمانی شامل تابش استفاده کرده اند، خطر زیادتری برای سرطان های ثانویه شامل LMS رحمی دارند. سندرم خانوادگی لیومیوماتوسیس ارثی با کارسینوم سلول کلیوی (HLRCC)، که در آن جوانه جهش fumarate hydratas وجود دارد، با خطر افزایش یافته ای برای LMS رحمی مرتبط است. برخی از مطالعات، خطر بالاتری برای سارکوم رحمی در میان زنان با سابقه چاقی و دیابت 12 و همچنین در میان زنانی که در معرض تاموکسیفن قرار دارند گزارش کرده است.

دکتر ادبی: دکتر سرمدی خواهشمندم در مورد پاتولوژی لیومیوسارکوم رحمی توضیحاتی ارائه دهید.
دکتر سرمدی (پاتولوژیست): معیارهای استندفورد معمولاً برای تشخیص LMS رحم استفاده می گردد که شامل: histhologic atypia، نکروز سلول تومور و میزان میتوز می باشد.6 اجماع ناکاملی در رابطه با درجه بندیLMSs رحم وجود دارد. ایمونوهیستوشیمی برای نشانگرهای تفکیک عضله صاف مانند اکتین عضله صاف و کالدسمون می تواند برای کمک به تشخیص استفاده شود. بافت شناسی انواع LMS رحم مانند LMS اپی تلوئید و میکسوید ممکن است ضوابط متفاوتی داشته باشد. پاتوژنز LMS رحم همواره مورد چالش بوده است.6 تحول بدخیم لیومیوسارکوم در میوم رحم در زنان میانسال و مسن گزارش شده است. تحول بدخیم از لیومیوم نه تنها در لیومیوم cellular or bizarre، بلکه حتی در لیومیوم hyalinized می تواند رخ دهد. این یافته نشان می دهد که بررسی دقیق هیستوپاتولوژی از leiomyomas رحم باید انجام شود. بررسی ایمونوهیستوشیمی برای P16، P53 و بیان Ki-67 در تشخیص افتراقی مناطق سارکوماتوز از آتیپی سلولی مشکوک کمک کننده است.2 بررسی کارشناسانه توسط پاتولوژیست های ماهر ژنیکولوژی و یا پاتولوژیست های سارکوما توصیه می شود.
دکتر ادبی: دکتر سرمدی آیا الگوی خاص بیولوژی مولکولی و ژنتیکی در مورد لیومیوسارکوم رحمی وجود دارد؟
دکتر سرمدی: هیچ موتاسیون منفردی در LMS رحم شناسایی نشده است. اکثر تومورها وضعیت غیرنرمال چندگانه در کروموزم های سوماتیک از خود نشان می دهند. شرایط ژنتیکی در LMS قابل تحقیق می باشد و می تواند اهداف درمان در پی داشته باشد.7 پروفایل ژنتیکی می تواند با شناسایی تفاوت امضا ژنی بین تومور LMS رحمی با رشد محدود و تومور پیش رونده بالینی، پیش بینی prognosis را تقویت کند.
دکتر ادبی: دکتر یارندی لیومیوسارکوم رحمی معمولاً با چه علائم بالینی بروز می کند و نظرتان در مورد روش های تشخیصی قبل از عمل و حین عمل چیست؟
دکتر یارندی: علائم بیماری شامل درد یا فشار لگنی و یا خونریزی غیر طبیعی واژینال است. سونوگرافی، سی تی اسکن و MRI ممکن است توده رحمی را نشان دهد. در ارزیابی پیش از عمل باید معاینه کامل لگن در تمام زنان با توده لگنی انجام شود.8
یافته هایی چون اندازه، کانتور، تحرک رحم و هر یافته دیگر (به عنوان مثال، توده adnexal، توده گردن رحم، یا ندول واژن) جهت پیگیری تغییرات رحم در طول زمان و یا برای کمک به برنامه ریزی جراحی مفید هستند. متاسفانه، با این حال، هیچ یافته بالینی جهت افتراق لیومیوم از سارکوم رحم وجود ندارد.8 یافته های قبل از عمل و حین عمل، در برآورد احتمال تشخیص یک توده سارکوم رحم، ارزش محدودی دارند. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) و نمونه آندومتر، تکنیک های بالقوه مفیدی هستند.9 در بیشتر بیماران، تشخیص بیماری LMS رحمی پس از میومکتومی یا هیسترکتومی به علل خوش خیم، صورت می گیرد.
دکتر ادبی: دکتر سلحشور لطفاً در مورد روش های تصویربرداری و کاریرد هر کدام در تشخیص لیومیوسارکوم رحمی توضیح دهید.
دکتر سلحشور (رادیولوژیست): هیچ روش تصویر برداری قابل اعتمادی که بتواند میان leiomyomas خوش خیم و سارکوم رحم افتراق دهد، وجود ندارد. سارکوم رحم و Leiomyomas در تصویربرداری، مشابه به نظر می رسد. هر دو توده کانونی در رحم هستند و هر دو اغلب نکروز مرکزی دارند.9 به طور معمول سونوگرافی لگن، مطالعه خط اول برای ارزیابی زنان با پاتولوژی بالقوه رحم است. ارزیابی سونوگرافی یک توده رحمی ممکن است ویژگی های سارکوم را مطرح کند (به عنوان مثال اکوژنیسیتی mix و مناطق با اکوی ضعیف، نکروز مرکزی، و یافته های داپلر رنگی مثل توزیع عروقی نامنظم، مقاومت کم به جریان و سرعت سیستولیک بالا). با این حال، بسیاری از این ویژگی ها نیز ممکن است در leiomyomas خوش خیم یافت شود.9 MRI ممکن است در زنان با سوء ظن قوی از سارکوم مفید باشد؛ با این حال، تشخیص قطعی را ارائه نمی دهد. شدت سیگنال بالا، یک شاخص قابل اعتماد از سارکوم رحم نیست. عدم وجود کلسیفیکاسیون، کمک کننده ترین یافته درتشخیص leiomyosarcomas از لیومیوم است.
برخی از داده ها نشان می دهد که حدود نامشخص توده، شک به سارکوم را بر می انگیزد. دو مطالعه کوچک با استفاده از تکنیک های مختلف MRI با کنتراست گادولینیوم، ویژگی از 93 تا 100 درصد و ارزش اخباری مثبت 53 تا 100 درصد را گزارش کرده اند.10 سی تی اسکن(CT) نمی تواند به طور قابل اعتماد بین leiomyomas و سارکوم رحم افتراق قائل شود. 11 توموگرافی تابش پوزیترون، سی تی با fluorodeoxyglucose (FDG) به نظر نمی رسد که برای تمایز بین leiomyomas و سارکوم رحم مفید باشند. در حالی که جذب FDG به طور کلی، در سارکوم بالا و در leiomyomas کم است.11 زنانی که دارای توده لگنی تازه تشخیص داده شده هستند و یا تغییر قابل توجهی در اندازه توده آنها رخ داده است، با وجود محدودیت های تصویربرداری لگن، باید تحت سونوگرافی لگن قرار گیرند تا با مطالعه تصویربرداری اولیه سایر علل بزرگ شدن رحم رد گردند. اگر شک به سارکوم رحم مطرح است بر اساس ویژگی های بالینی بیمار، ویژگی های توده و یا براساس یافته های مشکوک سونوگرافی، MRI با کنتراست گادولینیوم ممکن است در ارزیابی احتمال بدخیمی کمک کننده باشد.
دکتر ادبی: دکتر یارندی نظرتان در مورد انجام بیوپسی آندومتر قبل از عمل و یا سایر روش های نمونه برداری تشخیصی چیست؟
دکتر یارندی: در برخی از زنان با سارکوم رحم، نمونه آندومتر ارزش تشخیصی قبل از عمل دارد. اطلاعات کمی در مورد استفاده از نمونه آندومتر در زنان مبتلا به سارکوم وجود دارد، در یک مطالعه، در میان زنان با لیومیوسارکوم، در سه مورد از هشت بیمار (38 درصد) که تحت نمونه برداری قبل از عمل قرار گرفته بودند، تشخیص صحیح داده شده بود.12 در مطالعه دیگری، حساسیت برای تشخیص لیومیوسارکوم چهار نفر از شش مورد(67 درصد) بود.13
از آنجایی که بیوپسی آندومتر یک پروسه کم تهاجمی است و در حال حاضر در بسیاری از زنان با خونریزی رحمی غیر طبیعی انجام می شود، نمونه برداری آندومتر قبل از عمل در زنان مشکوک به سارکوم و یا برای زنانی که روش جراحی برنامه ریزی شده شامل morcellation داخل صفاقی است، توصیه می شود. سارکوم رحم به ندرت از طریق دهانه رحم پرولاپس می کند و می توان نمونه برداری انجام شود. استفاده از سوزن نمونه برداری با حداقل تهاجم از یک توده رحمی (هدایت تصویربرداری لگن یا لاپاراسکوپی) مطرح شده است، اما به طور معمول انجام نشده است.
محدودیت های این روش این است که تشخیص دقیق از سارکوم نیاز به نمونه برداری از سایت های مختلف دارد و ریسک انتشار داخل صفاقی سلول های بدخیم وجود دارد.13
دکتر ادبی: دکتر یارندی چه مواردی حین جراحی توده لگنی سوء ظن بالینی جهت لیومیوسارکوم را بر می انگیزد؟
دکتر یارندی: در طول میومکتومی، برخی از ویژگی های تومور ممکن است سوء ظن بدخیمی را بالا ببرد. ویژگی های بالقوه سارکوم در مقایسه با لیومیوم شامل موارد زیر است:

• Loss of the typical whorl pattern
• Homogeneous texture
• Yellow color
• Soft consistency
• Absence of a bulging surface when the capsule is incised
• ill-defined margins

تشخیص چنین ویژگی هایی ممکن است سوء ظن سارکوم را افزایش دهد، اما دلیل منطقی برای انجام هیسترکتومی ناخواسته نیست.
دکتر ادبی: دکتر سرمدی نظرتان در مورد قدرت تشخیصی Frozen section در مورد لیومیوسارکوم رحمی چیست؟
دکتر سرمدی: در تشخیص سارکوم رحمی، Frozen section قابل اعتماد نیست. برای به دست آوردن تشخیص دقیق، مناطق مختلف باید نمونه برداری شود در حالی که Frozen section به طور معمول بر یک نمونه بافت محدود انجام می شود. بنابراین، احتمال بالایی از نتیجه منفی کاذب وجود دارد. 12
دکتر ادبی: دکتر یارندی لطفاً در مورد درمان اولیه لیومیوسارکوم رحمی توضیح دهید.
دکتر یارندی: برای بیمارانی که بیماری آنها به رحم محدود شده است، هیسترکتومی پیشنهاد می شود. اگر سوظن به بدخیمی قبل از عمل باشد، با توجه به احتمال پراکندگی سلول های بدخیم، جراحی مرسلاتوری منع می شود. مرسلاتوری تومور های بدخیم با نتایج حیاتی ضعیفی همراه هستند.13 به طور کلی نیازی به انجام روتین لنفادنکتومی نیست، اما توصیه می شود هنگامی که در گره های لنفاوی بزرگ شدگی دیده شود و سوظن بدخیمی داشته باشیم، حتما باید برداشته شوند.14 سالپینگو افورکتومی دو طرفه (BSO) برای زنان پیش یائسه و پس یائسه منطقی است، اگرچه اطلاعاتی از بهبود survival در افورکتومی دیده نشده است.14 گیرنده استروژن و یا گیرنده پروژسترون، در 40% تا 70% لیومیوسارکوم رحمی، مثبت گزارش شده است15 و می تواند در تعیین پیش آگهی موثر باشد، چنانجه بر این اساس می توان انجام افورکتومی را حتی برای زنان پیش یائسه پیشنهاد کرد. در هر حال داده های گذشته نگر تفاوت بقایی در زنان جوانتر از 50 سال با بیماری محدود رحمی که BSO را انجام داده اند و یا نداده اند، نشان نمی دهد. 16
برای بیماری های در مرحله پیشرفته ولی local در صورت امکان برداشت کامل تومور، تلاش برای برداشتن کل تومور منطقی است. آمار گذشته نشان می دهد که مقدار زنده ماندن در بین زنانی که تومور به طور کامل در آن ها برداشته شده بیشتر از زنانی است که مقداری از تومور در انتهای عمل، در آن ها باقیمانده است.17
در زنانی که بیماری متاستاتیک در چند محل دارند و تومور آنها غیر قابل برداشت است، یک قانون کلی برای هیسترکتومی وجود ندارد.انجام هیسترکتومی palliative در بیمار با بیماری متاستاتیک، با خونریزی رحمی غیر قابل کنترل، توصیه می شود.17 ارزیابی دوباره لاپاروسکوپی لگن بعد از انجام هیسترکتومی مرسلاتوری باید مورد توجه قرار گیرد تا هیچ بافت بدخیم باقیمانده ای وجود نداشته باشد. برداشتن سرویکس و انجامBSO ، در بیماری که سوپراسرویکال هیسترکتومی شده است، منطقی می باشد.
دکتر ادبی: دکتر یارندی نظر شما در مورد اداره درمان پس از عمل جراحی لیومیوسارکوم محدود به رحم چیست؟
دکتر یارندی: اگرچه خطر عود دوباره بعد از برداشت لیومیوسارکوم با درجه بالا و محدود به رحم بیشتر از 50 درصد است اما هیچ مداخله و عمل مشخصی منجر به بهبود زنده ماندن بدون پیشرفت یا بهبود survival کلی نشده است. مدیریت استاندارد بعد از برداشتن کامل رحم با بیماری محدود observation است. در نزدیک به یک سوم بیمارانی که پس از هیسترکتومی، LMS رحمی تشخیص داده شده است، بیماری متاستاتیک در تصویر برداری های پس از عمل یافت خواهد شد.18 بنابراین انجام CT و یا PET/CT ویا MRI برای تشخیص متاستاز توصیه می شود. عکس برداری توموگرافیPET نسبت به CT یا MRI برتری در تشخیص عود بیماری ندارد. عکس برداری PET ممکن است متاستاز های با حجم کم را نشان ندهد.19 رادیوتراپی لگنی ادجوانت در چند مطالعه آینده نگر برای زنان با رحم کارسینو سارکوم، LMS، یا اندومتریال استروما سارکوما استفاده شده است. با رادیوتراپی لگنی ادجوانت Survival بهبود نمی یابد. در میان بیماران با LMS رحمی، تفاوتی در میزان عود localدر بیمارانی که با رادیوتراپی لگنی ادجوانت درمان شده اند و آن هایی که فقط تحت مشاهده بوده اند دیده نمی شود.20
در چند مطالعه آینده نگر (doxorubicin) به عنوان درمان ادجوانت برای بیماران با LMS رحم و کارسینو سارکوما، مزیت survival را نشان نداده است. مطالعات فاز دو آینده نگر، از درمان ادجوانت gemcitabine-docetaxel، که با دوکسوروبیسین دنبال می شده، میزان بقای بدون بیماری دوساله را 78% نشان داده است. اما در سه سال فقط 58% بدون پیشرفت باقیمانده اند.21
یک مطالعه کوچک بر روی 81 بیمار با تنوع بافت و مرحله سارکومای رحمی (مرحله I ، 52 بیمار، مرحله II 16 بیمار، مرحله III 13بیمار که 53 مورد آنها LMS و 9مورد آنها undifferentiated sarcoma،و 19مورد کارسینوسارکوما بودند) که با doxorubicin و ifosfamide و سیس پلاتین که با رادیوتراپی دنبال شده اند، بقای بدون بیماری 3 ساله بهتر از ردیوتراپی تنها (55% تا 41%) بوده است، اما تفاوتی در Survival کلی دیده نشده است.22 یک مطالعه فاز سه تصادفی بین المللیobservation در مقابل شیمی درمانی ادجوانت (gemcitabine- docetaxel ) برای چهار سیکل و بعد از آن برای چهار دوره doxorubicin در جریان است.
برای بیماری های در مرحله پیشرفته ولی local که تومور به طور کامل برداشته شده، هیچ داده آینده نگری که براساس آن مدیریت درمان توصیه شود، وجود ندارد. انتخاب ممکن است شامل observation، رادیوتراپی لگنی ادجوانت، انسداد هورمون کمکی و یا شیمی درمانی ادجوانت باشد. محل بیماری، درجه بافت شناسی، گیرنده استروژن (ER) و پروژسترون (PR)، اولویت¬های بیماران، عملکرد عضوی و بیماری های همراه می¬تواند در تصمیم گیری لحاظ شود.
دکتر ادبی: دکتر یارندی در مورد اداره درمان بیماری متاستاتیک چه پیشنهاداتی موجود است؟
دکتر یارندی: بیماران با بیماری متاستاتیک باید جهت امکان پذیر بودن برداشتن متاستاز ارزیابی شوند. در مورد بیماری متاستاتیک با امکان رزکسیون بالقوه، اطلاعات گذشته نگر نشان می دهد که ممکن است survival در میان بیمارانی که تحت رزکسیون متاستاز قرار گرفته اند، طولانی شود. در این داده ها خطای انتخاب بیمار به صورت ذاتی وجود دارد، اما با وجود این، در نظر گرفتن رزکسیون متاستاز برای بیماران انتخاب شده توصیه می شود. بیمارانی که یک بازده عاری از بیماری طولانی داشته اند و سایت های متاستاتیک اندک دارند، پیامدها مطلوب تر بوده است.23 Radiofrequency ablation و سایر روش های غیر جراحی مثل تکنیک های رادیولوژی مداخله ای ممکن است برای بیماران خاص مناسب باشد.24 در اینجا هیچ مطالعات آینده نگری و کارآزمایی های تصادفی در مقایسه نتایج تخریب با نتایج جراحی موجود نمی باشد. هیچ ارزیابی اطلاعاتی درمان سیستمیک کمکی بعد از برداشتن متاستاز وجود ندارد، رویکرد استاندارد، surveillance است. گزینه های درمانی سیستمیک برای بیماری متاستاتیک غیرقابل برداشت، پیشنهاد می شود.
در بیماران مبتلا به بیماری علامتدار، شیمی درمانی palliative ممکن است تسکین علائم را فراهم کند. هیچ رژیم شیمی درمانی به عنوان اولین خط برتر مطرح نیست. توصیه های درمانی برای هر فرد باید با توجه به اولویت های بیمار برای برنامه درمان در نظر گرفته شود، عوارض جانبی داروها، دسترسی وریدی، بیماری های همراه و عملکرد عضوی، مواردی هستند که باید مورد توجه باشند. رژیم های منطقی به عنوان خط اول درمان شامل دوکسوروبیسین، دوکسوروبیسین به همراه ایفوسفامید، جمسیتابین و جمسیتابین به علاوه docetaxel می باشد. از گزینه های دیگر ، به عنوان خط دوم درمان و یا بعد از آن استفاده می شود شامل پازوپنیب، ترابکتدین، داکاربازین، یا تموزولومید است.
دوکسوروبیسین، 60mg/m2 هر 3 هفته، در 19٪ از بیماران مبتلا به سارکوم رحم، به عنوان یک عامل منفرد و یا در ترکیب با سیکلوفسفامید ، پاسخ داده است. متوسط بقا به طور کلی 12 ماه بود.25 دوکسوروبیسین به همراه ایفوسفامید در 30درصد از بیماران مبتلا به LMSرحم، منجربه پاسخ عینی شده است.26 انتخاب بین تک عامل دوکسوروبیسین در مقابل دوکسوروبیسین به همراه ایفوسفامید باید بر اساس بار بیماری و خطر مسمومیت درمان دو دارویی صورت گیرد.
جمسیتابین ، 1000mg/m2 در طی 30 دقیقه تزریق (IV) در برنامه 3 هفتگی و 1 هفته بدون دارویی، پاسخ عینی در20 درصد از بیماران مبتلا به LMS رحمی در یک مطالعه فاز2 به دست آورد.27
در یک مطالعه فاز 2، جمسیتابین با دوز ثابت بعلاوه Docetaxel در 27٪ از بیماران مبتلا به LMS رحمی به عنوان خط دوم پاسخ داده است.28 میزان پاسخ عینی در مطالعه فاز 2 به عنوان اولین خط درمان 36درصد بود.29 آزمایش تصادفی در بیماران مبتلا به سارکوم بافت نرم متاستاتیک، بیماران تحت درمان با جمسیتابین به علاوه    Docetaxel نسبت به کسانی که به جمسیتابین تنها اختصاص داده شده بودند میزان پاسخ عینی و بقای بدون بیماری بالاتر و survival بهتر داشتند.30 در مقابل مطالعه تصادفی دیگری، تفاوت بین جمسیتابین در مقابل جمسیتابین وDocetaxel پیدا نکرد، اما حجم بسیار کم نمونه و عدم تعادل در بازوی درمان برای متغیرهای مهم، تفسیر داده ها را دشوار می کند.31 خاصیت سمی جمسیتابین به علاوه Docetaxel بیشتر از جمسیتابین تک است.
ایفوسفامید، 1.5 g/m2 IV به مدت 5 روز با مسنا ، هر 3 هفته، در 17٪ از بیماران مبتلا به LMS رحمی جواب نسبی را به دست آورد.32
Pazopanib، 800 mg خوراکی روزانه، پاسخ درمانی را در حدود 6٪ از بیماران مبتلا به سارکوم بافت نرم متاستاتیک در یک مطالعه فاز 3 به دست آمد. بقای بدون بیماری 20هفته با Pazopanib در مقابل 7 هفته با پلاسبو بود. تفاوتی در survival وجود نداشت.
Trabectedin ،IV 1.5mg/m2، در طول 24 ساعت هر 3 هفته، پاسخ درمانی را در 10٪ از بیماران مبتلا به LMS رحمی به عنوان خط اول درمان به دست آورد.52 در میان 20 بیمار تحت درمان، میانگین بقای بدون بیماری 5.8 ماه بود. در یک مطالعه گذشته نگر، در میان بیماران مبتلا به LMS رحم که درمان پیشین داشتند، Trabectedin با نرخ پاسخ 16 درصدی همراه بود اما بقای بدون بیماری تنها 3 ماه بود.
تزریق 3ساعته Trabectedin به اضافه دوکسوروبیسین در 57٪ از بیماران مبتلا به LMSرحم با منشاء بافت نرم، پاسخ درمانی به همراه داشت. داکاربازین و تموزولومید فعالیت متوسط در سارکوم بافت نرم و درLMS رحم دارد، اگرچه داده آتی برای این داروها در LMS رحم محدود است.
از نظر بالینی، بیمارانی هستند که روند بیماری LMS رحم خیلی آهسته است، اگر چه هیچ معیار بافت شناسی به طور خاص وجود ندارد که توسط آنها این روند را پیش بینی کنیم. این بیماران ممکن است شیمی درمانی سیستمیک نیاز نداشته باشند. خاصیت سمی درمان از بار بیماری بیشتر است لذا Observation این بیماران توصیه می شود. برای بیماران با روند آهسته بیماری، اگر تومور ER و یا PRمثبت باشد، درمان انسداد هورمونی را می توان در نظر گرفت. در یک مطالعه گذشته نگر، درمان با مهارکننده های آروماتاز با پاسخ هدف کمتری در 10% بیماران همراه بود. بقای بدون بیماری نسبتاً طولانی مدت گزارش شده را می توان به بیولوژی ذاتی LMS رحم و نه به مداخله هورمونی در این موارد نسبت داد. مطالعه ای از لتروزول، دربیماران با ER و PR مثبت، میزان نرخ بقای بدون بیماری 12هفته 50% با متوسط زمان درمان 2.2 ماه نشان داد. 33

خلاصه و توصیه
● برای زنانی که در آنها تشخیص LMS قبل از عمل داده شده است، هیسترکتومی توتال بعلاوه سالپنگواووفرکتومی دو طرفه برای بیماری محدود به رحم به جای درمان غیر از عمل جراحی پیشنهاد می شود.
● در مواردی که بیماری فراتر از رحم گسترش یافته اما محدود به حفره صفاقی است، جراحی cytoreduction توصیه می شود.
● برای بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیکی که قابل برداشتن با جراحی نیست و یا فراتر از حفره صفاقی گسترش یافته است، شیمی درمانی به جای پرتو درمانی توصیه می شود.
● lymphadenectomy لگنی، تنها در زنانی انجام می شود که غده لنفاوی قابل لمس بزرگ در حین عمل دارند و یا مبتلا به بیماری خارج رحمی هستند.
● برای زنانی که LMS بعد از عمل هیسترکتومی یافت می شود، عمل جراحی دوم به منظور staging مورد نیاز نمی باشد.
● BSO برای زنان قبل از یائسگی انجام می شود که حفظ تخمدان مورد نظرشان نیست.
● برای زنانی که تحت عمل هیسترکتومی supracervical یا میومکتومی قرار گرفته اند، برداشتن گردن رحم و یا هیسترکتومی همراه با BSO توصیه می شود.
● برای زنانی که در آنها تومور در زمان عمل جراحی morcellated شده، عمل جراحی دوم به منظور staging لازم است.
● در پی گیری برای زنان با LMS محدود به رحم، observation به جای شیمی درمانی ادجوانت توصیه می شود. رادیوتراپی در این بیماران توصیه نمی شود.
● برای زنان در مرحله III و یا LMS IV، شیمی درمانی، درمان ارجح است.
● برای تمام زنان با LMS تازه تشخیص داده شده، صرف نظر از مرحله ی بیماری، پی¬ گیری با آزمایشات و تصویربرداری به دلیل خطر بالای عود توصیه می شود.
● برای بیماران مبتلا به عود موضعی یا متاستاز محدود که قابل برداشتن است، عمل جراحی برداشتن و یا در نظر گرفتن تکنیک های تخریب موضعی توصیه می شود.
● برای زنان با متاستاز و بیماری غیرقابل برداشت، درمان با هدف تسکین دهنده پیشنهاد می شود. شیمی درمانی یک گزینه مناسب برای زنان با LMS متاستاتیک می باشد.
● برای زنان مبتلا به بیماری متاستاتیک، gemcitabine plus docetaxel به عنوان درمان خط اول توصیه شده است.
● برای زنانی که بیماری بعد از docetaxel و جمسیتابین پیشرفت می کند، انتخاب شیمی درمانی بر ترجیح بیمار، عملکرد عضو و وضعیت عملکردی فرد مبتنی است. برای زنان با لیومیوسارکوم گیرنده هورمونی مثبت، درمان کمکی با بلوک هورمونی پیشنهاد می شود.

References:
1. Koivisto-Korander R, Martinsen JI, Weiderpass E, et al. Incidence of uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma in Nordic countries: results from NORDCAN and NOCCA databases. Maturitas. 2012;72:56Y60.
2. Yanai H, Wani Y, Notohara K, Takada S, Yoshino T. Uterine leiomyosarcoma arising in leiomyoma: clinicopathological study of four cases and literature review. Pathol Int. 2010 Jul;60(7):506-9. doi: 10.1111/j.1440-1827.2010.02549.x. Review
3. Iasonos A, Keung E, Zivanovic O, et al. External validation of a nomogram predicting overall survival of women with uterine leiomyosarcoma. Cancer. 2013;119:1816Y1822.
4. Kamikabeya TS, Etchebehere RM, Nomelini RS, Murta EF. Gynecological malignant neoplasias diagnosed after hysterectomy performed for leiomyoma in a university hospital. Eur J Gynaecol Oncol 2010; 31:651.
5. Felix AS, Cook LS, Gaudet MM, et al. The etiology of uterine sarcomas: a pooled analysis of the epidemiology of endometrial cancer consortium. Br J Cancer. 2013;108:727Y734.
6. Chaing S, Oliva E. Recent developments in uterine mesenchymal neoplasms. Histopathology. 2013;1:124Y137.
7. Davidson B, Abeler VM, Hellesylt E, et al. Gene expression signatures differentiate uterine endometrial stromal sarcoma from leiomyosarcoma. Gynecol Oncol. 2013;2:349Y355.
8. D’Angelo E, Prat J.Uterine sarcomas: a review. Gynecol Oncol. 2010;116:131.
9. Sagae S, Yamashita K, Ishioka S, et al. Preoperative diagnosis and treatment results in 106 patients with uterine sarcoma in Hokkaido, Japan. Oncology. 2004;67:33.
10. Thomassin-Naggara I, Dechoux S, Bonneau C, et al. How to differentiate benign from malignant myometrial tumours using MR imaging. Eur Radiol. 2013;23:2306Y2314.
11. Kitajima K, Murakami K, Kaji Y, Sugimura K. Spectrum of FDG PET/CT findings of uterine tumors. AJR Am J Roentgenol 2010; 195:737.
12. Theben JU, Schellong AR, Altgassen C, et al. Unexpected malignancies after laparoscopic-assisted supracervical hysterectomies (LASH): an analysis of 1,584 LASH cases. Arch Gynecol Obstet 2013; 287:455.
13. Milad MP, Milad EA. Laparoscopic morcellator-related complications. J Minim Invasive Gynecol 2014; 21:486.
14. Leitao MM, Sonoda Y, Brennan MF, et al. Incidence of lymph node and ovarian metastases in leiomyosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol. 2003;91:209Y212.
15. Leitao MM Jr, Hensley ML, Barakat RR, et al. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors and outcomes in patients with newly diagnosed uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol. 2012;124:558Y562.
16. Kapp DS, Shin JY, Chan JK. Prognostic factors and survival in 1396 patients with uterine leiomyosarcomas: emphasis on impact of lymphadenectomy and oophorectomy. Cancer. 2008;112:820.
17. Leitao MM Jr, Zivanovic O, Chi DS, et al. Surgical cytoreduction in patients with metastatic uterine leiomyosarcoma at the time of initial diagnosis. Gynecol Oncol. 2012;125:409Y413.
18. Wang WL, Soslow R, Hensley M, et al. Histopathologic prognostic factors in stage I leiomyosarcoma of the uterus International Journal of Gynecological Cancer & Volume 24, Number S3, November 2014.
19. Sharma P, Kumar R, Singh H, et al. Role of FDG PET-CT in detecting recurrence in patients with uterine sarcoma: comparison with conventional imaging. Nucl Med Commun. 2012;33:185Y190.
20. Reed NS, Mangioni C, Malmstro¨m H, et al. Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stagesI and II: a European Organisation for Research and Treatmentof Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874). Eur J Cancer. 2008;44:808.
21. Hensley ML, Wathen JK, Maki RG, et al. Adjuvant therapy for high-grade, uterus-limited leiomyosarcoma: results of a phase 2 trial (SARC 005). Cancer. 2013;119:1555Y1561. doi: 10.1002/cncr.27942.
22. Pautier P, Floquet A, Gladieff L, et al. A randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and cisplatin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with localized uterine sarcomas (SARCGYN study). A study of the French Sarcoma Group. Ann Oncol. 2013;24:1099Y1104.
23. Burt BM, Ocejo S, Mery CM, et al. Repeated and aggressive pulmonary resections for leiomyosarcoma metastases extends survival. Ann Thorac Surg. 2011;92:1202.
24. O’Cearbhaill RE, Maki RG, Zheng J, et al. Evaluation of the role of thermal ablation in the treatment of soft tissue sarcomas 2009 Connective Tissue Oncology Society Meeting, Miami, FL. #39259.
25. Muss HB, Bundy B, DiSaia PJ, et al. Treatment of recurrent or advanced uterine sarcoma. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin and cyclophosphamide (a phase III trial of the Gynecologic Oncology Group). Cancer. 1985;55:1648.
26. Sutton G, Blessing JA, Malfetano JH. Ifosfamide and doxorubicin in the treatment of advanced leiomyosarcomas of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 1996;62:226.
27. Look KY, Sandler A, Blessing JA, et al. Phase II trial of gemcitabine as second-line chemotherapy of uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group (GOG) Study. Gynecol Oncol. 2004;92:644.
28. Hensley ML, Blessing JA, Degeest K, et al. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxelas second-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II study. Gynecol Oncol. 2008;109:323.
29. Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, et al. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol. 2008;109:329.
30. Maki RG, Wathen JK, Patel SR, et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of Sarcoma Alliance for Research through Collaboration study 002. J Clin Oncol. 2007;25:2755Y2763.
31. Pautier P, Floquet A, Penel N, et al. Randomized multicenter and stratified phase II study of gemcitabine alone versus gemcitabine and docetaxel in patients with metastatic or relapsed leiomyosarcomas: A Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) French Sarcoma Group Study (TAXOGEM study). The Oncologist. 2012;17: 1213Y1220.
32. Sutton GP, Blessing JA, Barrett RJ, et al. Phase II trial of ifosfamide and mesna in leiomyosarcoma of the uterus: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:556.
33. Hensley ML, Barrette BA, Baumann K, Gaffney D, Hamilton AL, Kim JW, Maenpaa JU, Pautier P, Siddiqui NA, Westermann AM, Ray-Coquard I. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review: uterine and ovarian leiomyosarcomas. Int J Gynecol Cancer. 2014 Nov;24(9 Suppl 3):S61-6. doi: 10.1097/IGC.0000000000000261.