Endometrial Hyperplasia

نویسندگان

آذر احمدزاده: فلوشیپ انکولوژی زنان دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان ولیعصر(عج)
هانا صفار: متخصص پاتولوژی، دانشگاه علوم پزشکی تهران،بیمارستان امام خمینی(ره)
فاطمه قائم مقامی: دانشیار دانشگاه علوم پزشكي تهران، فلوشیپ انکولوژی زنان، بیمارستان مهر
مهروز ملک: استادیار دانشگاه علوم پزشکی تهران، رادیولوژیست، بیمارستان امام خمینی(ره)

 

 

نویسنده مسئول

آذر احمدزاده
ایمیل: azar.ahmadzadeh@yahoo.com

رفرانس به این مقاله

Ahmadzadeh A, Safar H, Ghaem Maghami F, Malek M. Endometrial Hyperplasia. Gynecologic Cancers Tumor Board 2015 May 15;2(2):5-10.

مشاهده متن کامل

معرفی بیمار
دکتر احمدزاده (ژنیکولوژیست-انکولوژیست): بیماری که معرفی میشود خانمی است 60 ساله با سابقه ی منوپوز از حدود 7 سال قبل که از حدود 6 ماه پیش دچار درد خفیف در ناحیه لگن همراه با افزایش ترشحات واژینال شده است خونریزی واژینال را ذکر نمی کند در معاینه انجام شده جهت بیمار ظاهر سرویکس نرمال بوده و در معاینه دودستی لگن، یافته ی غیرطبیعی ندارد، پاپ اسمیر بیمار نرمال است. در سونوگرافی که جهت بیمار در خواست شده اندازه رحم و آدنکس ها طبیعی اند. اندومتر منظم و ضخامت آن 6 میلی متر است ولی مایع در کاویته ی اندومتر گزارش شده است. جهت بیمار بیوپسی اندومتر با پاپیل به طور سرپایی انجام شده که جواب پاتولوژی به شرح زیر می باشد:

– Complex endometrial hyperplasia with atypia

دکتر ملک لطفاً توضیحاتی در ارتباط با ارزیابی سونوگرافیک ضخامت اندومتر بفرمایید:
دکتر ملک: اندازه گیری ضخامت اندومتر با استفاده از سونوگرافی ترانس واژینال (TVS) یک متد غیرتهاجمی برای ارزیابی بیماران با خونریزی پست منوپوز می باشد.
در بیمار با خونریزی پست منوپوز ضخامت اندومتر کمتر یا مساوی 4-5 میلیمتر با خطرپایین کانسر آندومتر همراه است. ضخامت آندومتر بیش از 4-5 میلیمتر در بیمار با خونریزی پست منوپوز و یا ضخامت اندومتر بالای 8 میلی متر در بیمار پست منوپوز بدون خونریزی، غیر طبیعی تلقی می شود و نیاز به ارزیابی دارد. ACOG و SRU توصیه می کنند که هم TVS (با ضخامت اندومتر کمتر یا مساوی 4 میلیمتر طبق ACOG یا کمتر یا مساوی 5 میلی متر طبق SRU) و هم نمونه برداری آندومتر را می توان به عنوان اولین قدم تشخیصی در خونریزی پست منوپوز بکار برد.
علاوه بر این ACOG توصیه می کند که TVS را می توان به عنوان ارزیابی خط دوم، در بیماری که نمونه برداری آندومتر با بافت کافی همراه نبوده، بکاربرد. در این موارد ذکر شده که اگر ضخامت آندومتر کمتر یا مساوی 4 میلیمتر باشد، احتمال بدخیمی نادر است.
دکتر احمدزاده: دکتر قائم مقامی در بیمار پست منوپوز که با شکایت ترشحات واژینال فراوان مراجعه کرده بررسی بیمار به چه صورت می باشد؟
دکتر قائم مقامی (ژنیکولوژیست-انکولوژیست): افزایش ترشحات واژن در بیمار پست منوپوز، یافته قابل توجهی می باشد که می تواند در زمینه واژینیت یا اختلالات اندومتر بوده و حتی با توده های تخمدانی متعاقب افزایش سطح هورمونی همراه باشد. بنابراین در برخورد با این بیماران، معاینه ی لگنی شامل مشاهده ی سرویکس و واژن و انجام تست پاپ اسمیر، بررسی اندازه ی رحمی، ارزیابی تخمدان ها و آدنکس ها و گرفتن شرح حال بیماری و دارویی ضروری است و سپس در خواست TVS.
همانطوری که ذکر گردید، در TVS این بیمار ضخامت اندومتر6 میلیمتر و وجود مقداری مایع در کاویته اندومتر گزارش شد.
دکتر احمدزاده: Cut off، ضخامت آندومتر در بیمار بدون علامت و منوپوز چه اندازه ای درنظر گرفته می شود؟
دکتر قائم مقامی: up to date در بهترین متاآنالیزی که اطلاعات بیماران از 13 مطالعه را بررسی کرد نتایج بدین صورت بودند که حساسیت TVS برای تشخیص کانسر آندومتر در ضخامت آندومتر 4 و 5 میلیمتری به ترتیب 95درصد و 90درصد و با درنظر گرفتن آستانه ی 3میلی متری، حساسیت 98درصد بود. (4)
با استفاده از نتایج مطالعات می توان نتیجه گیری کرد که یک تست مثبت، احتمال کارسینوم را از 14 به 31درصد افزایش می دهد، درحالی که یک تست منفی احتمال آنرا به 2/5درصد کاهش می دهد. دیده شده که حتی اگر آستانه ی پایین تری را برای مشکوک خواندن نتایج درنظر بگیریم باز هم 4درصد از موارد کانسر آندومتر ممکن است از نظر پنهان بماند، بنابراین روشهای تشخیصی تهاجمی تر، در تمام بیماران علامت دار با ضخامت آندومتر نازک ضروری است.
دکتر احمدزاده: خواهشمند است در مورد نحوه برخورد با بیماران بدون علامت با ضخیم شدگی آندومتر یا مایع در حفره ی آندومتر توضیحاتی بفرمایید.
دکتر قائم مقامی: وجود آندومتر ضخیم یا مایع در حفره ی آندومتر، در بیماران بدون علامت نیاز به ارزیابی بیشتر آندومتر دارد. گرچه اکثر موارد کانسر آندومتر با خونریزی رحمی غیرطبیعی مراجعه می کنند ولی در 5 الی 20 درصد از موارد خونریزی وجود ندارد.(5)
به نظر می رسد که در بیماران بدون علامت (که خونریزی پست منوپوز یا ترشحات واژینال قرمز، صورتی یا قهوه ای رنگ ندارند)، ضخامت آندومتر کمتر پیش گویی کننده ی نئوپلازی آندومتر است.
این نتایج در متاآنالیز 32 مطالعه، شامل 11000بیمار پست منوپوز بدون علامت که HRT نشده بودند نیز نشان داده شد. متوسط ضخامت آندومتر 2/9mm بوده است. (6)
ضخامت آندومتر بیشتر یا مساوی 5mm ، حساسیت 83درصد و ویژگی 72درصد برای تشخیص کانسر آندومتر دارد که نسبت به خانم های علامت دار پایین تر است.
هم چنین در آنالیز دیگری دیده شد که در خانم های پست منوپوز بدون خونریزی رحمی با ضخامت آندومتر بیشتر از 11mm خطر کانسر آندومتر 7/6 درصد است که مشابه خطر کانسر آندومتر در بیمار با خونریزی پست منوپوز و ضخامت آندومتر بیشتر از 5mm است. لذا توصیه می شود که نمونه برداری آندومتر در خانم های پست منوپوز بدون خونریزی که ضخامت آندومتر 11میلی متر دارند انجام شود. هم چنین توصیه شده در خانم های پست منوپوز بدون علامت با ضخامت کمتر از 11mm که مایع آندومتر در سونوگرافی دیده شود، نمونه برداری آندومتر انجام شود. در اکثر این بیماران مایع آندومتریال ناشی از تنگی سرویکس است. (8و7)
مطالعات نشان داده که خانم های پست منوپوز بدون علامت بدون مایع اندومتریال و ضخامت آندومتر کمتر از 3mm کانسر آندومتر یا هایپرپلازی ندارند.(9) در بیمار با ET: 8mm و وجود مایع در کاویته ی آندومتر، توصیه به انجام بیوپسی آندومتر اکیداً ضروری است.
دکتر احمدزاده: دکتر قائم مقامی آیا نمونه بیوپسی اندومتر جایگزین مناسبی نسبت به روشهای دیگر مثل D&C و هیستروسکوپی می باشد و اصولاً در این گونه بیماران آیا اولین اقدام بیوپسی سرپایی است؟
دکتر قائم مقامی: انجام بیوپسی آندومتر به صورت سرپایی، عمدتاً جایگزین انجام D&C در اتاق عمل شده است. مزایای بیوپسی سرپایی عبارتند از: عدم نیاز به اتساع سرویکس یا اتساع سرویکس به میزان کم، عدم نیاز به بی حسی و هزینه ی کمتر.
بین هیستوپاتولوژی نمونه های آندومتریال بدست آمده از بیوپسی سرپایی و D&C تطابق عالی در تشخیص کانسر و هیپرپلازی اندومتر وجود دارد.(10)
چون کمتر از 50درصد آندومتر نمونه برداری می شود، امکان نادیده گرفته شدن بدخیمی وجود دارد.
متاآنالیز 39 مطالعه شامل 7914 بیمار، نتایج نمونه برداری آندومتر را با هیستولوژی D&C ، هیستروسکوپی و هیسترکتومی مقایسه کرد. نتایج بدین صورت بودند که تست پایپل برای تشخیص کانسر آندومتر و هایپرپلازی atypical حساس تر از سایر وسایل بود.
حساسیت پایپل برای تشخیص کانسر آندومتر در خانم پست منوپوز 6/99 درصد و در خانم پره منوپوز 91درصد بود و حساسیت برای تشخیص هایپرپلازی آتیپیکال آندومتر 81درصد بود.
اختصاصیت برای تشخیص کانسر آندومتر با تمام ابزارهای بیوپسی آندومتر 100-89 درصد بود. در پاتولوژیهای منتشر نسبت به پاتولوژی های فوکال تمام روشهای نمونه برداری با نتایج بهتری همراه هستند به طوری که وقتی حداقل نصف آندومتر با بیماری درگیر شده باشد، نمونه برداری آندومتر بهتر عمل می کند.
بنابراین وقتی که خونریزی غیرطبیعی علیرغم یک پاتولوژی خوش خیم در بیوپسی آندومتر ادامه پیدا کند، ارزیابی های بیشتر آندومتر باید انجام شود.(11)
یافته های خوش خیم آندومتر عبارتنداز: آتروفی آندومتر، آندومتر پرولیفراتیو، آندومتر ترشحی disordered proliferative endometrium یا endometrium dyssynchronous و آندومتریت. وقتی که بیوپسی آندومتر غیر تشخیصی است ولی شک بالا به کانسر وجود دارد باید ارزیابی بیشتر آندومتر انجام شود. (12)
دکتر احمدزاده: دکتر ملک روش دیگری بجز سونوگرافی TVS در بیماران منوپوز و علامتدار که نتیجه ی پاتولوژی قطعی نداریم، چیست؟ نقش سونوگرافی هیستوگرافی چیست؟
دکتر ملک (رادیولوژیست): در بیمارانی که میومتر به دلیل میوماتوزیس و یا ادنومیوماتوزیس هتروژن شده و امکان بررسی EMJ و ضخامت دقیق اندومتر مقدور نیست استفاده از سونوهیستروگرافی توصیه می شود. قبلا تصور می شد که وجود مایع در کاویته اندومتر ،احتمال کانسر اندومتر را بالا می برد ولی در مطالعاتی که انجام شده مقدار کم مایع می تواند نشانه تنگی سرویکس باشد و ربطی به کانسر اندومتر ندارد.
در بیماران منوپوز که تحت درمان با استروژن چه به صورت unopposed و چه همراه با پروژسترون هستند سونوگرافی ترانس واژینال به نظر نمی رسد که روش مناسبی برای screening از نظر هایپرپلازی اندومتر یا کانسر اندومتر باشد. لذا در این بیماران سونوگرافی ترانس واژینال باید بر اساس اندیکاسیونهای بالینی انجام شود.
در بیماران تحت درمان با پروژسترون سیکلیک در صورت بروز خونریزی غیر طبیعی بهتر است سونوگرافی ترانس واژینال در ابتدای سیکل که اندومتر نازک ترین ضخامت را دارد انجام شود.
در بیماران تحت درمان با تاموکسیفن اندمتر ضخیم می-شود و حتی تظاهر آن در سونوگرافی ترانس واژینال ممکن است به دلیل فعال شدن کانونهای آدنومیوز کیستیک باشد. در این بیماران آستانه واضحی برای ضخامت اندومتر نرمال در برابر پاتولوژیک تعیین نشده است.
لذا در این بیماران هر گونه خونریزی غیر طبیعی نیاز به بیوپسی اندومتر دارد.در این بیماران با توجه به افزایش تشکیل اندومتریال پولیپ در صورت مشاهده این ضایعات در سونوگرافی انجام سونوهیستروگرافی کمک کننده است.
دکتر احمدزاده: دکتر قائم مقامی ضرورت انجام D&C همراه یا بدون هیستروسکوپی چه زمانی می باشد؟
دکتر قائم مقامی: تاکید می گردد در بیماران منوپوز علامتدار با هر اندازه ضخامت آندومتر و بیماران منوپوز بدون علامت با ضخامت بین 11-8 میلیمتر توصیه به نمونه گیری می شود و نیاز به هیچ روش imaging دیگری نیست. اگر در نمونه جواب پاتولوژی قطعی نبود، بسته به علائم بیمار D&C با یا بدون هیستروسکوپی قدم بعدی است. بیوپسی های غیر تشخیصی ممکن است با ضایعاتی مثل پولیپ، فیبروم و غیره که حفره ی رحم را اشغال می کنند ولی نمونه گیری نمی شوند همراه باشد. ارزیابی های اضافی آندومتر شامل تکرار بیوپسی آندومتر یا D&C و هیستروسکوپی همراه با TVUS با یا بدون سونوهیستروگرافی است.
در مواردی که بیوپسی آندومتر بافت کافی را برای تشخیص پاتولوژِی فراهم نکرده، اقدام بعدی بسته به شرایط بالینی دارد. در صورتی که بیمار پست منوپوز باشد و خونریزی واژینال قطع شده باشد، توصیه به انجام TVUS می شود که در این صورت، نوار نازک آندومتر بیشتر با آتروفی تطابق دارد و نیاز به مطالعات تهاجمی بیشتر ندارد. وجود آندومتر ضخیم با خونریزی پایدار نیاز به نمونه برداری بیشتر آندومتر مثلاً با هیستروسکوپی و D&C دارد.
دکتر احمدزاده: دکتر صفار، بیمار موردنظر تحت بیوپسی آندومتر قرار گرفت، با جواب پاتولوژی اندومتریال هیپرپلازی کمپلکس با آتیپی، در این مورد توضیح فرمایید.
دکتر صفار (پاتولوژیست): هایپرپلازی آندومتر با تکثیر غدد اندومتریال مشخص می شود که ممکن است به سمت کانسر آندومتر پیشرفت کند یا همراه با آن باشد.(13)
هایپرپلازی آندومتر باعث افزایش نسبت ساختار غددی نسبت به ساختار استرومایی می شود. هایپرپلازی آندومتر ممکن است غیر نئوپلاستیک (اکثر انواع ساده و برخی از انواع هایپرپلازی کمپلکس) یا نئوپلاستیک (برخی از انواع کمپلکس و تمام انواع کمپلکس آتیپیکال) باشند. هایپرپلازی نئوپلاستیک ممکن است پیش ساز شایع ترین فرم کانسر آندومتر یعنی هیستولوژی آندومتروئید باشد.
تقسیم بندی سازمان جهانی بهداشت (WHO) در1993 برای هایپرپلازی آندومتر تاکنون بیشترین کاربرد را داشته است و در کل این تقسیم بندی تطابق خوبی با میزان خطر پیشرفت به کارسینوم آندومتر دارد. گرچه محدودیت مشکل عمده ی این سیستم وجود اختلاف نظر بین مشاهده گر، در بین پاتولوژیست هایی است که اسلایدها را بازخوانی می کنند. (17-14)
یافتن آتیپی هسته ای که مهمترین نشانگر بدخیمی است، کمترین سطح توافق بین مشاهده گرها را داشته است. تقسیم بندی WHO برای هایپرپلازی آندومتر بر اساس دو ویژگی زیر است:
1) نسبت الگوی ساختاری غددی به ساختار استروما در آندومتر که به صورت simple یا complex توصیف می شود.
2) وجود یا عدم وجود آتیپی هسته ای
بر اساس موارد ذکر شده، چهار دسته ی هایپرپلازی آندومتر عبارتند از:

Simple-Hyperplasia without atypia
Complex Hyperplasia without atypia
Simple atypical Hyperplasia
Complex atypical Hyperplasia

بیماران با هایپرپلازی ساده¬ی بدون آنیپی، حداقل احتمال برای بروز کانسر آندومتر را دارند درحالیکه در بیماران با هایپرپلازی کمپلکس همراه با آتیپی این احتمال به حداکثر می رسد. شیوع کانسر برای انواع هایپرپلازی ساده، هایپرپلازی کمپلکس بدون آتیپی، هایپرپلازی ساده همراه با آتیپی و هایپرپلازی کمپلکس همراه با آتیپی به ترتیب1، 3، 8 و 29 درصد می باشد. فاصله زمانی بین تشخیص هایپرپلازی آندومتر تا بروز کارسینوم به خوبی مشخص نشده ولی در برخی مطالعات به طور متوسط فاصله ی زمانی با تشخیص کانسر آندومتر در تمام انواع هایپرپلازی آندومتر 6سال ذکر شده است.
احتمال وجود کارسینوم همزمان در بیماران با هایپرپلازی آتیپیکال آندومتر 17 الی 52درصد در مطالعات ذکر شده است. (18)
تقسیم بندی :EIN
(Endometrial Intraepithelial Neoplasm) در سال 2000 توسط یک گروه بین المللی پاتولوژیستهای بیماریهای زنان مطرح شد(19) که البته هنوز پذیرش گسترده ای نداشته است. این سیستم دو گروه از تغییرات آندومتر را تعریف می کند:
1) هایپرپلازی آندومتر بدون آتیپی
2) ضایعات اینترا اپی تلیال آندومتر: به صورت پرولیفراسیون کلونال غدد اندومتر که هم از نظر سیتولوژیک و هم ساختمانی تغییراتی را در جهت پیشرفت به کانسر اندومتریوئید پیدا کرده اند تعریف می شود. این ضایعات مهاجم نیستند ولی در صورت اکتساب اختلالات ژنی همراه توانایی تهاجم و گسترش به بدخیمی را پیدا خواهند کرد. از نظر مفهومی EIN همپوشانی بالایی با هایپر پلازی اتیپیک کمپلکس دارد ولی باید توجه داشت که این دو واژه الزاماً معادل هم نیستند.
تقسیم بندی EIN قابلیت تکرار پذیری بالایی در بین مشاهده گرها دارد و مطالعات نشان داده که با احتمال پیشرفت به کارسینوم آندومتر تطابق دارند.
دکتر احمدزاده: دکتر قائم مقامی در بیمار با پاتولوژی غیر کانسر اندومتر بر اساس بیوپسی اندومتر در چه مواردی نیاز به کورتاژ تشخیصی است؟
دکتر قائم مقامی: بدنبال بیوپسی اندومتر با پاتولوژی خوش خیم، در صورت پایدار ماندن خونریزی غیر طبیعی ارزیابی بیشتر اندومتر باید انجام شود و نیز در مواردی که بیوپسی اندومتر غیر تشخیصی است ولی شک بالا به کانسر اندومتر وجود دارد نیاز به ارزیابی بیشتر اندومتر است. همچنین در شرایطی که نمونه بافتی بدنبال بیوپسی اندومتر ناکافی است در صورت ضخیم بودن نوار اندومتر، پایدار ماندن خونریزی یا خونریزی در بیماران در مرحله گذر از منوپوز یا پست منوپوز، بررسی بیشتر اندومتر با هیستروسکوپی و کورتاژ تشخیصی ضروری است . نهایتاً باتوجه به احتمال بالای وجود همزمان کانسر اندومتر در بیماران با هایپرپلازی آتیپیک اندومتر، لازم است که قبل از انتخاب هر روش درمانی ارزیابی بیشتر اندومتر با کورتاژ تشخیصی انجام شود.
دکتر احمدزاده: دکتر قائم مقامی نحوه ی اداره و درمان هایپرپلازی کمپلکس آندومتر همراه با آتیپی را توضیح دهید.
دکتر قائم مقامی: هیسترکتومی درمان انتخابی در بیماران با هایپرپلازی آندومتر همراه با آتیپی می باشد که تصمیم به بارداری در آینده ندارند. اگرچه درمان با پروژسترون را می توان به عنوان یک گزینه ی درمانی در بیمارانی که تمایل به حفظ باروری دارند یا در افرادی که تحمل جراحی را ندارند درنظر گرفت. علت توصیه به هیسترکتومی به علت خطر بالای کانسر آندومتر، در این بیماران می باشد.
توصیه می شود در صورت تصمیم به هیسترکتومی، هیسترکتومی توتال اکسترافاشیال انجام شود، بدلیل پتانسیل گسترش موضعی نئوپلازی آندومتر به سرویکس هیسترکتومی سوپراسرویکال گزینه ی قابل قبولی در این بیماران نمی باشد.
هم چنین در طی هیسترکتومی باید نمونه رحم از نظر کانسر آندومتر به دقت ارزیابی شود. ضمناً درخانم های پست منوپوز برداشتن دوطرفه ی تخمدانها به همراه هیسترکتومی نیز بهتر است انجام شود چرا که در صورت وجود کانسر آندومتر احتمال درگیری تخمدان در 5درصد از موارد وجود دارد.
هیسترکتومی در بیماران با هایپرپلازی آندومتر یک درمان علاج بخش است و نیاز به پی گیری بعد از عمل به جهت هایپرپلازی آندومتر ندارد و در این بیماران می توان درصورت نداشتن کنتراندیکاسیون، درمان هورمونی جایگزین تجویز کرد که این نتیجه گیری بر این اساس است که درمان با استروژن بعد از جراحی با عود کانسر آندومتر همراه نیست.

References:
1. Goldstein SR, Nachtigall M, Snyder JR, Nachtigall L. Endometrial assessment by vaginal ultrasonography before endometrial sampling in patients with postmenopausal bleeding. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:119.
2. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding–a Nordic multicenter study. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1488.
3. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA 1998; 280:1510.
4. Timmermans A, Opmeer BC, Khan KS, et al. Endometrial thickness measurement for detecting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010; 116:160.
5. Smith-Bindman R, Weiss E, Feldstein V. How thick is too thick? When endometrial thickness should prompt biopsy in postmenopausal women without vaginal bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24:558.
6. Breijer MC, Peeters JA, Opmeer BC, et al. Capacity of endometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 40:621.
7. Debby A, Malinger G, Glezerman M, Golan A. Intra-uterine fluid collection in postmenopuasal women with cervical stenosis. Maturitas 2006; 55:334.
8. Schmidt T, Nawroth F, Breidenbach M, et al. Differential indication for histological evaluation of endometrial fluid in postmenopause. Maturitas 2005; 50:177.
9. Vuento MH, Pirhonen JP, Mäkinen JI, et al. Endometrial fluid accumulation in asymptomatic postmenopausal women. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8:37.
10. Lipscomb GH, Lopatine SM, Stovall TG, Ling FW. A randomized comparison of the Pipelle, Accurette, and Explora endometrial sampling devices. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:591.
11. Clark TJ, Mann CH, Shah N, et al. Accuracy of outpatient endometrial biopsy in the diagnosis of endometrial hyperplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80:784.
12. APGO educational series on women’s health issues. Clinical management of abnormal uterine bleeding. Association of Professors of Gynecology and Obstetrics, 2006.
13. Kurman RJ, Norris HJ. Endometrial hyperplasia and related cellular changes. In: Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract, 4th ed, Kurman, RJ. In: Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract, 4th, Kurman RJ (Ed), Springer Verlag, New York 1994. p.441.
14. Zaino RJ, Kauderer J, Trimble CL, et al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006; 106:804.
15. Kendall BS, Ronnett BM, Isacson C, et al. Reproducibility of the diagnosis of endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia, and well-differentiated carcinoma. Am J Surg Pathol 1998; 22:1012.
16. Bergeron C, Nogales FF, Masseroli M, et al. A multicentric European study testing the reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a simplified working classification for biopsy and curettage specimens. Am J Surg Pathol 1999; 23:1102.
17. Skov BG, Broholm H, Engel U, et al. Comparison of the reproducibility of the WHO classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia. Int J Gynecol Pathol 1997; 16:33.
18. Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006; 106:812.
19. Mutter GL. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol Oncol 2000; 76:287.
20. Baak JP, Ørbo A, van Diest PJ, et al. Prospective multicenter evaluation of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias. Am J Surg Pathol 2001; 25:930.
21. Mutter GL, Baak JP, Crum CP, et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry. J Pathol 2000; 190:462.