Endometrial Stromal Sarcoma

نویسندگان

رضا شاه سیاه: پاتولوژیست، استادیار دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان امام خمینی(ره)
ابراهیم عصمتی: رادیوتراپیست-انکولوژیست دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان امام خمینی(ره)
مهروز ملک: رادیولوژیست دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان امام خمینی(ره)
اعظم السادات موسوی: فلوشیپ انکولوژی زنان، دانشیار دانشگاه علوم پزشکی تهران،بیمارستان امام خمینی(ره)
مسعود وکیلی: هماتولوژیست انکولوژیست دانشگاه علوم پزشکی تهران، بیمارستان حضرت رسول اکرم(ص)
فیروزه السادات هاشمی: فلوشیپ انکولوژی زنان دانشگاه علوم پزشکی تهران،بیمارستان امام خمینی(ره)

نویسنده مسئول

فیروزه السادات هاشمی
ایمیل: drhashemigyn@yahoo.com

رفرانس به این مقاله

Shahsiah R, Esmati E, Malek M, Mousavi AS, Vakili M, Hashemi F. Endometrial Stromal Sarcoma. Gynecologic Cancers Tumor Board 2013 May 15;1(1):53-68. [Persian]

مشاهده متن کامل

معرفی بیمار
دکتر هاشمی (ژنیکولوژیست-انکولوژیست): بیمار خانم نولی گراوید 29ساله ای است که با تشخیص لیومیوم رحم، میومکتومی شده و گزارش پاتولوژی، سارکوم استرومای آندومتر بوده است. جهت اقدامات بیشتر به بخش انکولوژی بیمارستان ولیعصر تهران، ارجاع داده شده است.
شرح حال بیمار به 2 سال پیش بر می گردد( اسفند 89) زمانیکه بیمار 27 ساله و مجرد بوده که دچار قاعدگیهای با حجم زیاد ولی منظم می شود به طوری که منجر به آنمیک شدن وی شده (Hb:7.2) و به پزشک متخصص زنان مراجعه کرده، سونوگرافی رحم و ضمائم انجام میدهد؛ در سونوگرافی انجام شده در (30/1/90)، رحم با سایز بزرگتر از حد نرمال با ابعاد90*73*140 میلیمتر دارای یک توده ی هایپواکو به ابعاد 82*72*99 میلیمتر در دیواره ی چپ رحم به نفع میوم اینترامورال و یا ساب موکوزال، تخمدان چپ با حجم افزایش یافته و با 2 کیست 33 و31 میلیمتر که به نفع کیست هموراژیک میباشد گزارش می گردد.

شکل 1: سونوگرافی بیمار در تاریخ 20/9/1390

شکل 1: سونوگرافی بیمار در تاریخ 20/9/1390

به دلیل آنمی شدید بیمار تحت درمان با آمپول Venofer ماهیانه، کپسول فیفول خوراکی و آمپول دیفرلین ماهیانه قرار می گیرد؛ بیمار پس از 4 ماه از مصرف داروهای فوق الذکر آمنوریک شده و Hb او به 11 می رسد.
سونوگرافی لگن مجدداً تکرار می شود (6/4/90) که سایز رحم بزرگتر از حد نرمال (75*83*110میلیمتر) در مقایسه با سونوی قبلی کوچکتر شده) با اکوژنیستی غیریکنواخت میومتر بود؛ در دیواره خلفی رحم، توده ای هتروژن به سایز 65*75 میلیمتر(کاهش سایز نسبت به سونوگرافی قبلی) مشاهده شده و آندومتر احتمالاً ناشی از میوم اینترامورال به قدام شیفت پیدا کرده و هر دو تخمدان نرمال گزارش می شود. در این زمان به بیمار عمل جراحی توصیه می شود ولی بدلیل ترس از هیسترکتومی، از جراحی خودداری می نماید؛ دیفرلین بیمار قطع می شود و تحت درمان با فیفول و قرص جلوگیری از بارداری قرار می گیرد. به دلیل از سرگیری مجدد خونریزیهای شدید ماهیانه سونوگرافی های لگن تکرار می شود. در سونوگرافی مورخ 20/7/90، رحم بزرگتر از حد نرمال با توده میکس اکو با ابعاد 44*55 میلیمتر در جدار خلفی و متمایل به چپ دال بر میوم رحمی مشاهده می شود و تخمدانها نرمال گزارش می شود.
سونوگرافی دو ماه بعد (مورخ 20/9/90): رحم به ابعاد 63*70*107 میلیمتر، بزرگتر از حد طبیعی؛ تصویر یک میوم به ابعاد 57*70 میلیمتر درجدال خلفی رحم دیده می شود. تخمدان ها نرمال و ضخامت آندومتر6 میلیمتر می باشد. (شکل شماره1) سرانجام به دلیل تداوم خونریزی شدید، بیمار 7 ماه بعد در تاریخ 4/91 کاندید جراحی می شود.

تصویر 2:تهاجم سارکومای استرومای آندومتر به میومتر

تصویر 2:تهاجم سارکومای استرومای آندومتر به میومتر

دکتر هاشمی: علائم بالینی بیماران با سارکوم استرومای آندومتر با گرید پایین(low grade ESS) چیست؟ فاکتورهای خطر ابتلا به آن کدامند؟
دکتر موسوی (ژنیکولوژیست-انکولوژیست): به طور خلاصه، با بیماری مواجه هستیم که بر اساس پاتولوژی، سارکوم استرومای آندومترESS)) تشخیص داده شده است. ESS دومین تومور شایع با منشاً خالص مزانشیمال رحمی میباشد که حدوداً 15-10% از بدخیمی های رحمی با منشاً مزانشیمال را تشکیل می دهد. بر اساس آخرین تقسیم بندی سازمان بهداشت جهانی(WHO)، سارکوم استرومای آندومتر(ESS)، به دو گروه سارکوم استرومای آندومتر گرید پایین (low grade ESS) و سارکوم آندومتر تمایز نیافته 3UES تقسیم می شود.
سارکوم استرومای آندومتر گرید پایین (low grade ESS)، تومور با قدرت تهاجمی کم (low malignant) می باشد که عمدتاً از سلولهای مشابه سلولهای آندومتر در مرحله پرولیفراتیو، تشکیل شده است و قدرت تهاجم به میومتر و عروق خونی داخل میومتر و پارامتر را دارد و به همین دلیل نام گذاری قبلی اش، استروماتوزیس (Stromatosis)یا اندولنفاتیک استرومال میوزیس بوده است.
ازطرف دیگر، سارکوم آندومتر تمایز نیافته (UES) ، تومور شدیداً بدخیمی میباشد که فاقد تمایز واضح استرومایی بوده و به همین دلیل سارکوم استرومای آندومتر با تمایز بد (poorly differentiated) و یا سارکوم استرومای آندومتر تمایز نیافته ی گرید بالا نیز نامیده می شود.
اکثراً ESS ها از رحم منشأ می گیرند ولی موارد نادری از سارکوم استرومای آندومتری خارج رحمی که از نقاط آندومتریوز، منشأ گرفته نیز گزارش شده است.(1)
بیماران با سارکوم استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS) ، معمولاً در سنین 55-40 سال می باشند و جوانتر از سایر انواع بدخیمی های رحم از جمله

تصویر 3: فلش سلول های سارکومای استرومای آندومتر

تصویر 3: فلش سلول های سارکومای استرومای آندومتر

کارسینومای آندومتر، لیومیوسارکوم و یا تومور مولرین مختلط بدخیم (MMMT) که امروزه کارسینوسارکوم نامیده می شود، می باشند.
البته مواردی از این تومور در نوجوانان و بچه ها نیز گزارش شده است. ارتباط این تومور با مصرف تاموکسیفن، استروژن و یا سابقه رادیوتراپی لگنی نیز گزارش شده است.
بیماران سارکوم استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS) معمولاً با خونریزی واژینال غیرطبیعی، درد شکمی یا لگنی مراجعه می کنند گرچه حدود 25% از این بیماران، بی علامت می باشند. در معاینه لگنی، معمولاً یک رحم بزرگ با کانتور نامنظم وجود دارد. در زمان تشخیص در یک سوم از بیماران گستردگی تومور به خارج از رحم وجود دارد که غالباً در این موارد تخمدان درگیر می باشد. به همین دلیل وقتی تومور تخمدان خصوصیات هیستولوژیک مشابه ESS داشته باشد حتماً متاستاز از ESS رحمی بایستی رد شود زیرا ESS رحمی چندین برابر شیوع بیشتری از ESSهای اولیه تخمدانی دارد.
گاهاً بیماران با متاستاز ریوی در با یا بدون علائم ژنیکولوژیک نیز ممکن است مراجعه کنند. به هر حال از آنجا که علائم بالینی سارکوم رحمی، کاملاً غیر اختصاصی می باشد، تشخیص معمولاً به طور غیر منتظره و تصادفی بر اساس بررسی نمونه هیستوپاتولوژی متعاقب هیسترکتومی و یا میومکتومی بدنبال تشخیص قبل از عمل میوم خوش خیم رحمی داده می شود. بنابراین قبل از عمل جراحی نمی توان ESSُ را به راحتی تشخیص داد. به خصوص در سالهای اخیر که تمایل بیشتر به درمان محافظه کارانه فیبرومهای رحمی با آمبولیزاسیون شریان رحمی و یا استفاده از GnRH آگونیستها، رواج بیشتری پیدا کرده و متعاقباً خطر تاخیر در تشخیص بدخیمی نیز، افزایش می یابد. (2)بیمار مزبور نیز که اولین بار در سن 27سالگی بدلیل خونریزی غیر طبیعی واژینال به پزشک مراجعه نموده، تشخیص میوم خوش خیم رحمی داده شده و تحت درمان نگهدارنده با دیفرلین قرارگرفته است. لذا هر زمانی درمان نگهدارنده میوم رحمی (اعم از آمبولیزاسیون شریان رحمی) و یا استفاده از GnRH-a مدنظر باشد خصوصاً اگر میوم علامت دار شده است، بایستی بدخیمی را رد نماییم.

تصویر 4: سمت راست: ناحیه باسیگنال بالا در آدنکس چپ سمت چپ: همان مقطع بعد از تزریق ماده کنتراست، در آدنکسenhancement  ندولار وجود دارد.

تصویر 4: سمت راست: ناحیه باسیگنال بالا در آدنکس چپ
سمت چپ: همان مقطع بعد از تزریق ماده کنتراست، در آدنکسenhancement ندولار وجود دارد.

دکتر هاشمی: جهت بیمار، قبل از جراحی در بیمارستان صارم تهران، در تاریخ18/4/91 سونوگرافی لگن درخواست می شود که در گزارش آن رحم سایز بزرگتر از حد نرمال (85*140*150 میلیمتر) داشته و ضخامت آندومتر آن 6 میلیمتر و هر دو آدنکس نرمال بوده است. بیمار در تاریخ 28/4/91 تحت جراحی لاپاراتومی قرار می گیرد، یافته های حین جراحی به قرار زیر بوده است:
– رحم بزرگ 20 هفته
1. توده ی حدود 9 سانتیمتری روی تخمدان چپ با درگیری لوله رحمی چپ
2. تخمدان راست حاوی کیست حدود 4سانتی متر
3. توده رحم بسیار بزرگ (در قسمت خلفی) با ابعاد 16*10*18 سانتی متر
4. میومتر قدامی نرمال
5. آندومتر هایپرپلاستیک
6. آندومتر خلفی با توده یکسان شده و بسیار سفت
7. تهاجم توده خلف رحم به آدنکس چپ
8. تخمدان چپ حاوی توده بزرگ زردرنگ با درگیری بافت تخمدان
پس از خروج توده از رحم و تخمدان, رحم ترمیم شده و قسمتی از تخمدان سالم سمت چپ حفظ شده؛ کیست تخمدان راست نیز برداشته می شود. گزارش پاتولوژی، آندومتریال استرومای سارکوم با گرید پایین با منشأ رحمی که به تخمدان و لوله چپ گسترش یافته است، میباشد.
دکتر هاشمی: دکتر ملک بفرمایید که در این بیمار، گزارش سونوگرافی قبل از عمل آدنکسها را نرمال گزارش کرده ولی حین عمل تخمدان نیز با توده 9 سانتی متری درگیر بوده، علت خطای تشخیص چه بوده است؟

تصویر 5: نمای قدام رحم و ضمایم

تصویر 5: نمای قدام رحم و ضمایم

دکتر ملک (رادیولوژیست): تمام سونوگرافیهای بیمار به روش ترانس ابدومینال بوده و امکان سونوگرافی ترانس واژینال وجود نداشته است. رحم بزرگ می تواند مانع مشاهده دقیق آدنکسها در سونوگرافی ترانس ابدومینال شود.
دکتر هاشمی: چگونه می توان از Imaging در افتراق میوم خوش خیم از سارکوم رحمی کمک گرفت؟
دکتر ملک: تشخیص استرومال سارکوما براساس سونوگرافی به تنهایی مقدور نیست. تظاهر این تومورها در سونوگرافی می تواند به صورت ضایعات غیر اختصاصی مثل پولیپ آندومتر، افزایش ضخامت آندومتر، توده آدنکسال و یا میومتریال باشد.
اگر در سونوگرافی های سریال بیماری که با تشخیص احتمالی فیبروم رحمی تحت پیگیری می باشد، رحم در حال بزرگ شدن است و یا در صورت شک بالینی، باید MRI انجام شود. همین طور در هر بیماری که به هر دلیل بررسی آدنکسها در سونوگرافی ترانس ابدومینال یا ترانس واژینال به خوبی مقدور نباشد باید وضعیت تخمدانها با وسیله دیگری از جمله MRI مشخص شود.
ضایعات سارکوماتوز در MRI به صورت نواحی high signal در T2 دیده می شوند که بعد از تزریق، به دلیل واسکولاریته زیاد، شدیداً enhance می شوند. ضایعات می توانند به صورت ندولار و یا توده های با حدود محو در میومتر و یا آندومتر باشند. گسترش به آدنکسها می تواند در افتراق خوش خیمی از بدخیمی کمک کننده باشد.
تشخیص افتراقی های سارکومای استرومای رحم:
1

تصویر 6: نمای خلف رحم و ضمائم

تصویر 6: نمای خلف رحم و ضمائم

. لیومیوما بر حسب سلولاریتی، وجود دژرسانس سیستیک، نکروز یا هموراژی و کلسیفیکاسیون سیگنال های متفاوتی در MRI می تواند داشته باشد ولی حدود مشخص دارد در حالیکه سارکوم حدود مشخصی ندارد.
2. لیومیوسارکوما: افتراق آن از سارکومای استرومای آندومتر مشکل است.
3. کانسر آندومتر، برخلاف سیگنال بالای سارکومای استرومای آندومتر در T2، سیگنال متوسط تا پایین در T2 دارد.
4. آدنومیوزیس: در آدنومیوزیس درگیری منتشر میومتر وجود دارد و در سونوگرافی نمای مشابه با سارکومای استرومای رحمی دارد ولی در MRI نواحی آدنومیوزیس در T1وT2 ، هیپوسیگنال با حدود نامشخص بوده که داخل آنها نواحی منقوط با سیگنال بالا دیده می شود.
بهر حال در سالهای اخیر، در فیلد تحقیقاتی از روشهای بررسی فانکشنال مانند diffusion-weigeted MRI و Apparent diffusion coefficient (ADC) جهت افتراق لیومیوم خوش خیم از تومورهای بدخیم رحمی استفاده شده است. (با بالاترین حساسیت و اختصاصیت بدست آمده از ترکیب ADC با Tz- weighted)). ضمناً گزارشاتی از استفاده FDG-PET در افتراق تومورهای خوش خیم از بدخیم رحمی بوده ولی حساسیت و اختصاصیت آن نامشخص است. سی تی اسکن در تشخیص کانسرهای رحمی، جایگاهی ندارد مگر در مواردی که کانسر پیشرفته وجود دارد و بررسی گسترش خارج لگنی مدنظر است.
ضمناً از سی تی اسکن و سونوگرافی برای گاید بیوپسی در موارد مشکوک استفاده می شود. در کل، در موارد سونوگرافی مشکوک و یا اطلاعات ناکافی، باید MRI با تزریق انجام شود گرچه این روش تشخیصی، حساسیت کم ولی اختصاصیت بالایی دارد.
دکتر هاشمی: از آنجاییکه تشخیص قطعی سارکوم استرومای آندومتر بر اساس هیستوپاتولوژی می باشد، از پاتولوژیست محترم، دکتر شاه سیاه می خواهم که مختصری در مورد خصوصیات ظاهری تومور (ماکروسکوپی) و کرایتریاهای تشخیص پاتولوژی آن صحبت کنند.

Table 1. Incidence of lymph node metastasis in ESS patients undergoing lymph node evaluation

Table 1. Incidence of lymph node metastasis in ESS patients undergoing lymph node evaluation

دکتر شاه سیاه (پاتولوژیست): نمای ظاهری سارکومای استرومای با گرید پایین رحمی(low grade ESS)، متغیر است و معمولاً به صورت رشد داخل حفره رحم و یا داخل جدار رحم تظاهر می کند که می تواند همراه با نفوذ ندولار و یا منتشر میومتریال مشتمل بر پلاگهای wormlike (کرمی شکل) از نفوذ تومور به داخل میومتر و نیز به داخل وریدهای پارامتریال و لنفاتیک باشد.
گاهاً ممکن است تومورهای سارکومای استرومای آندومتر با گریدپایین (low grade ESS)، در بررسی ظاهری به طور گول زننده، محدوده ی کاملاً مشخص و منظمی داشته باشند که در این موارد ، بررسی دقیق و نمونه برداری کامل از محل بهم رسیدن تومور و میومتر جهت رد ندول استرومای آندومتر (ESN)که یک تومور خوش خیم استرومای آندومتریال می باشد و حاشیه غیرارتشاحی (non-infiltrative) دارد، ضروری است.
در نمای ظاهری تومور سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS)، معمولاً نرم، گوشتالو، برآمده و به رنگ قهوه ای تا زرد رنگ می باشد و نکروز واضحی ندارد.(1)
در بررسی میکروسکوپی این تومورها، معمولاً پرسلول بوده و عمدتاً از سلولهای بیضی تا دوکی شکل مشابه سلولهای استرومای آندومتر پرولیفراتیو می باشند. آتیپی هسته کم است. تومور ممکن است دارای شبکه ای از عروق خونی کوچک مشابه شریانچه های مارپیچی فیزیولوژیک باشد. معمولاً عروق با جداره ضخیم عضلانی بزرگ که در لیومیوم سلولی وجود دارد، در این تومور ناشایع است.
سلولهای نئوپلاستیک سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS)، از نظر مورفولوژی غیر قابل تمایز از ندول استرومای آندومتر می باشند. تهاجم میومتریال و تهاجم عروقی، دو خصوصیت مهمی است که جهت افتراق این دو تومور از هم استفاده می شود.
برخلاف ندول استرومای آندومتر که رشد غیر ارتشاحی (non-infiltrative) دارد، سارکومای استرومای آندومتر با گریدپایین (low grade ESS) در میومتر به صورت گستردگی های انگشتی شکل و یا لوبوله، نفوذ کرده و غالباً میومتر و نیز لنفاتیک ها و وریدهای خارج رحمی را مورد تهاجم قرار می دهد. تهاجم میومتر در سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS) غالباً محدود و فوکال می باشد. افتراق بین ندول استرومای آندومتر و سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین(low grade ESS)، در نمونه های کورتاژ مشکل است.(1)

TABLE 2. Figo 2009 Staging Classification for Uterine Sarcomas

TABLE 2. Figo 2009 Staging Classification for Uterine Sarcomas

میزان میتوز سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS)، معمولاً کمتر از 3mf/10HPF میباشد ولی ممکن است فعالیت میتوز در نئوپلاسمهایی که از جهات دیگر، خصوصیات سارکومای استرومای آندومتر گرید پایین (low grade ESS) را دارند، بیشتر باشد؛ در این شرایط صرف نظر از تعداد میتوز، تشخیص (low grade ESS) گذاشته می شود چون تعداد میتوز بر پیش آگهی این تومورها اثری ندارد، نکروز به ندرت در این تومورها ممکن است دیده شود.(1)
دکتر هاشمی: آیا فروزن، جهت تشخیص این تومور حین عمل، حساسیت و اختصاصیت بالایی دارد؟ تشخیص سوزنی تحت گاید سونوگرافی یا سی تی اسکن چقدر کمک کننده است؟
دکتر شاه سیاه: معمولاً Frozen section جهت تشخیص این تومور حساسیت کافی را ندارد و تشخیص سوزنی تحت گاید سونوگرافی یا سی تی اسکن به دلیل حجم کوچک نمونه معمولاً کمک کننده نمی باشد.
دکتر هاشمی: پاتولوژیست جهت تشخیص قطعی، توصیه به IHC می کند و تومور از نظر CD10 مثبت بوده؛ Desmin به طور پراکنده مثبت بوده و smooth-muscle actin(SMA) به طور ضعیف مثبت بوده است وKi67 10% گزارش کرده و از نظر caldesmon و cytokeratin و Epithelial membrane Ag و Inhibin وmic2 منفی بوده است و تشخیص سارکومای استرومای آندومتر تاییدشده است.
دکتر شاه سیاه به نظر شما جایگاه ایمونوهیستوشیمی در این تومور چیست؟
دکتر شاه سیاه: رنگ آمیزی ایمونوهیستوکمیکال در مواردی کمک به افتراق سارکومای استرومای آندومتر از تومورهای عضله صاف رحم می کند. در بیشتر موارد افتراق سارکومای اندومتریال رحمی از تومورهای عضله صاف رحم بر اساس بررسی هیستولوژیک روتین و رنگ آمیزی ایمونو هیستوشیمی، مشکل نیست.
سارکومای استرومای آندومتر گرید پایین، معمولاً برای CD10 که مفیدترین مارکرتشخیصی است مثبت می باشد. به هر حال، تومورهای عضله صاف و دیگر تومورهای مزانشیمال رحمی نیز ممکن است برای CD10 البته نه به شدت سارکومای استرومای آندومتر ، مثبت باشند. به همین خاطر، این آنتی بادی به تنهایی نبایستی در ارزیابی نوع سلول در تومورهای مزانشیمال رحمی استفاده شود و بایستی از پانل CD10 /desmin/h-Caldesmon استفاده شود زیرا معمولاً سارکومای خالص استرومای آندومتر، از نظر desminو h-Caldesmon منفی میباشد هرچند در مواردی به طور فوکال ممکن است desmin مثبت گردد.
در نتیجه در بیشتر موارد سارکومای استرومای آندومتر CD10 (+)/desmin(-)/h-Caldesmon(+/-) می باشند و عمده ی تومورهای عضله صاف،CD10 (-/+) / desmin(+) / h-Caldesmon(+) می باشند. دیگر مارکرهای عضلانی از جمله میوزین و رسپتور اکسی توسین نیز ممکن است در افتراق سارکومای استرومای آندومتر از تومورهای عضله صاف رحمی کمک کننده باشند. از طرف دیگر، ایمونو هیستوکمیکال برای smooth-muscle actin muscle-specific-actin و Vimentin در این افتراق، چندان قابل اعتماد نمی باشد.(1)
سخت ترین تشخیص افتراقی بین سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS) از لیومیوم سلولار می باشد؛ یافته های ایمونوهیستوکمیکال در این شرایط بایستی با احتیاط تفسیر شود زیرا هر دو تومور از نظر CD10 مثبت می باشند و از نظر سلولاریتی مشابه هم هستند. در این موارد بایستی یافته های ایمونوهیستوشیمی با یافته های مورفولوژی تومور، تطابق داده شود. یافته های مورفولوژیکی که بیشتر به نفع تشخیص لیومیوم سلولی است عبارتند از: الگوی رشدFascicular ، سلولهای تومورال دوکی شکل، عروق خونی با جدار ضخیم عضلانی و فضاهای Cleft-like. از طرف دیگر ایمونوهیستوکمیکال، در ارزیابی سارکومای تمایزنیافته آندومتر رحمی (UES) کمک کننده نیست زیرا این تومورهای تمایز نیافته واکنش پذیری برای بیشتر آنتی ژنها را از دست می دهند و منفی بودن این مارکرها، تشخیص این تومورها را رد نمی کند.(1)
ایمونو هیستوکمیکال در سارکومای استرومای آندومتر علاوه بر کمک به تشخیص، در انتخاب نوع درمان نیز کمک کننده است مثلاً رسپتورهای استروژن و گاهی آندروژن در درمان بیماران، به خصوص موارد عود بیماری که قابل برداشتن نیست، بسیار کمک کننده است.(3)
اگر تومور برای P53 مثبت باشد، نشان دهنده ی آن است که تومور رفتار پرخطرتری خواهد داشت. اگر تومور برای رسپتورهایcell-surface tyrosine kinase مثل فاکتور رشد اپیدرمال Epidermal-growth-factor receptor و یا رسپتور فاکتور رشد پلاکتی platelet–derived growth-factor receptor مثبت باشد، نشانگر آن است که می توان از درمان های targeted برای این بیماران بهره گرفت.(4و 5)

تصویر 7: تهاجم شریان توسط تومور

تصویر 7: تهاجم شریان توسط تومور

دکتر هاشمی: بیمار دو ماه بعد از عمل جراحی به بیمارستان ولیعصر مراجعه می کند. بیمارخانم 29 ساله نولی گراویدی بود که 4ماه قبل ازدواج کرده و شرح حالی از سابقه دیابت، آسم، فشارخون و یا بیماریهای دیگر نداشت. شرح حال جراحی اش، محدود به جراحی 2ماه پیش در بیمارستان صارم بود. سن منارک او 16سالگی و مدت قاعدگی ها 5 روزه و پاپ اسمیر درتاریخ 2/91 نرمال بود.
سابقه ی خانوادگی از بیماریهای ژنتیکی و بدخیمی یا فیبروم در مادر یا خواهر نداشت. سابقه ی مصرف سیگار، الکل، تاموکسیفن، استروژن و یا رادیوتراپی لگن نداشت. داروهای مصرفی اش، فیفول، دیفرلین، ونوفر، قرص جلوگیری از بارداری بود. بیمار شرح حالی از بی اشتهایی، مسائل گوارشی، قلبی-عروقی و تنفسی، نورولوژیک و یا هر گونه مشکل دیگری نداشت.در معاینه، وزن 57 کیلوگرم، قد 165 سانتی متر و علائم حیاتی اش نرمال بود و شواهدی از دیسترس تنفسی نداشت. در معاینه لگن رحم تاپ نرمال بود و یک توده ی سفت 5*4 سانتی متر فیکس در سمت چپ رحم لمس می شد و در کلدوساک ندولاریتی نداشت.
بیمار در توموربرد بخش انکولوژی بیمارستان ولیعصر (با حضور 4 استاد فوق تخصص انکولوژی زنان و 2 استاد متخصص رادیوتراپی انکولوژی و 1 استاد متخصص رادیولوژی و 1 استاد متخصص پاتولوژی و 4 دستیارفلوشیپ انکولوژی زنان و 5 رزیدنت زنان) مطرح شد و طی نظر اساتید توموربرد مقرر شد که:
1) لامهای بیمارستان صارم، در این مرکز مجدداً بازخوانی شود.
2) بررسی متاستاز ریوی با سی تی اسکن با کنتراست
3) بررسی از نظر رزیجوی تومور در شکم و لگن با MRI شکم و لگن با و بدون کنتراست و سونوگرافی لگن
دکتر هاشمی: دکتر شاه سیاه آیا بازخوانی لام تشخیص سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین را تایید می کند؟
دکتر شاه سیاه: در بررسی میکروسکوپیک، بافت نئوپلاستیک متشکل از سلولهای گرد تا بیضوی با هسته های هایپرکروماتین و سیتوپلاسم کم که در sheetهایی قرار گرفته بودند دیده شد. سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین در رحم با تهاجم به میومتر و لوله و تخمدان تایید شد.

تصویر 8: درگیری لوله فالوآپ توسط تومور

تصویر 8: درگیری لوله فالوآپ توسط تومور

دکتر هاشمی: از استاد محترم دکتر ملک میخواهم که یافته های رادیولوژیک بیمار، سی تی ریه با کنتراست تزریقی وMRI شکم و لگن با و بدون کنتراست را توصیف کنند.

دکتر ملک: در سی تی اسکن ریه 2 ندول، کمتر از 3میلیمتر در لوب تحتانی ریتین مشاهده شد. به این ندولهای کمتر از 6 میلیمتر و با تعداد کم، لفظ indeterminate pulmonary nodule اتلاق شده و طبق گایدلاین های معتبر(Fleischer’s guide line) به این ندولها فعلاً متاستاز ریوی اتلاق نمی شود و بایستی سی تی اسکن ریه، 6 ماه بعد تکرار شود و در صورت افزایش سایز و یا تعداد، متاستاز ریوی مطرح می شود. در حال حاضر، نباید درمان مناسب بیمار به تاخیر بیفتد.

در سونوگرافی لگن، سایز رحم 80*40*40 میلیمتربوده، اکوی میومتریال مختصر هتروژن بود و در محل جراحی قبلی(سمت چپ) اکوژنیسیته میومتر کاملاً به هم خورده است؛ داخل کاویته ی رحم مناطق اکوژن مشاهده شد. تصویر اکوژن device داخل رحم (IUD) که طی جراحی قبلی در رحم تعبیه شده بود) مشاهده شد. درآدنکس راست یک کیست فانکشنال با ابعاد 31*20*35میلیمتر مشاهده شد و آدنکس چپ نرمال بود.

لازم به ذکر است که MRIبا تزریق تا 6 ماه بعد از جراحی می تواند حاوی enhancement های وسیع باشد به طوریکه نمیتوان التهاب بعد از عمل را از باقی مانده تومور افتراق داد.

بنابراین قبل از جراحی باید تمام مودالیتی های لازم تصویربرداری انجام شود و به زمان کوتاه بعد از عمل موکول نشود. در این بیمار هم در MRI شکم و لگن با و بدون کنتراست، یک کانونsignal void میومتریال در قسمت چپ لتروفوندال رحم به دلیل بخیه و جراحی قبلی دیده می شود.

Enhancement غیر طبیعی در این ناحیه می تواند ثانویه به التهاب بعد از عمل و یا بقایای تومور باشد. ضخامت آندومتر 5 میلیمتر می باشد. کانال سرویکس و استرومای آن نرمال است. تخمدان چپ دیده نشد.کانون ندولار با سیگنال بالا در آدنکس سمت چپ که enhance شده میتواند رزیدوی تومور و یا التهاب نسوج آدنکسال بعد از عمل باشد (شکل شماره4).

تصویر 9: درگیری تومورال بافت عصبی

تصویر 9: درگیری تومورال بافت عصبی

در محل تخمدان راست یک ساختمان کیستیک با جدار نازک به سایز 26*39*31 میلیمتر به دلیل کیست فولیکولار دیده شد. در آدنکس سمت راست الگوی Enhancement غیر طبیعی دیده نشد. سایر ارگانهای لگنی از جمله جداره مثانه، فضای یوترووزیکال، پره وزیکال و یورترا، دیواره های واژن، سپتوم رکتوواژینال و دیواره رکتوم نرمال بود. لنفادنوپاتی لگنی هم نداشت و سایر ارگانهای شکمی نرمال بود.
دکتر هاشمی: پس از تایید مجدد پاتولوژی بیمار و انجام imaging و رد متاستاز دوردست، طبق نظر اعضای توموربرد بیمارستان ولیعصر، بیمار کاندید عمل جراحی تکمیلی و staging شد. در تاریخ 9/7/91 بیمار تحت لاپاراتومی قرار گرفت که یافته های حین عمل جراحی عبارت بود: چسبندگی شدید رحم به دیواره شکم، چسبندگی آدنکس چپ به کولون رکتوسیگموئید و دیواره چپ لگن به طوریکه جهت آزادسازی چسبندگی ها در سمت چپ، حالب در این سمت dissect شد.
ابتدا مایع پریتوئن جهت سیتولوژی ارسال شد. بررسی کلیه احشای شکمی انجام شد که به نظر نرمال بود. پس از انجام هیسترکتومی توتال ابدمینال و برداشتن هر دو تخمدان (TAH+BSO)، غدد لنفاوی لگنی لمس شد که فقط یک غده لنفاوی در ناحیه ی common iliac سمت چپ قابل لمس بود که برداشته شد. ضمناً امنتوم نیز به صورت Infracolic برداشته شد.

دکتر هاشمی: از استاد گرامی دکتر موسوی خواهش می کنم در مورد درمان سارکومای آندومتر توضیح دهند، آیا این تومور نیاز به surgical staging کامل دارد؟
دکتر موسوی: اساس درمان در (low grade ESS) جراحی میباشد و درمان استاندارد آن شامل هیسترکتومی توتال به همراه سالپنگواووفورکتومی دو طرفه می باشد. بعضی ها معتقدند برداشتن تخمدانها لازم نیست(6) و بعضی معتقدند چون این تومورگیرنده استروژن دارد، اووفورکتومی در جلوگیری از عود تومور کمک بسزایی می کند(7) و از طرف دیگر برداشتن تخمدانها احتمال debulking کامل تومور را نیز بیشتر می کند. (8) با توجه به رشد بطئی تومور سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین(low grade ESS)، جراحی های با حفظ باروری در تعدادی از موارد گزارش شده است ولی به هر حال نتایج مختلف بوده و میزان اطمینان بخشی این روشهای درمانی، نامشخص میباشد. در مطالعات بزرگتر اخیراً پیشنهاد شده است که حفظ تخمدان بر بقای بیماران پره منوپازکه در مراحل اولیه ی بیماری اند، تاثیر نامطلوبی ندارد. ضمن اینکه میزان متاستاز آدنکسال در عدم حضور درگیری واضح تخمدانها و بیماری خارج رحمی، بسیار ناچیز است. (9) در مورد جایگاه لنفادنکتومی در تومورهای سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین (low grade ESS)، با توجه به عدم اطلاعات کافی ، توصیه ها متناقض می باشد. شیوع کلی متاستاز غدد لنفاوی در زنان با سارکومای استرومای آندومتر(ESS) 9-0% گزارش شده است و dissection غدد لنفاوی در این بیماران توصیه نمی شود. اخیراً شیوع کلی متاستاز غدد لنفاوی بیشتر از آمار قبلی، گزارش شده و طیفی از %10 تا %37 را دارد(جدول شماره1).

تصویر 10: درگیری بافت عصبی تومور(بزرگنمایی کمتر)

تصویر 10: درگیری بافت عصبی تومور(بزرگنمایی کمتر)

هرچند که این شیوع در بیماران در stage اولیه طیفی از %5-0 را دارد. عمده ی متاستازهای غدد لنفاوی در زنان با درگیری ماکروسکوپی غدد لنفاوی گزارش شده است. لذا dissection غدد لنفاوی در زنانی که واضحاً در مرحله ی اولیه ی بیماری اند و درگیری خارج رحمی و یا درگیری ماکروسکوپی غدد لنفاوی ندارند، توصیه نمی شود. توافق کلی در مورد برداشتن کامل غدد لنفاوی و یا فقط غدد لنفاوی بزرگ شده وجود ندارد و درمورد برداشتن غدد لنفاوی پاراآئورت نیز تاکید خاصی نشده است.
بعلاوه نقش درمانی لنفادنکتومی در این بیماران، هنوز مشخص نیست، اگرچه که بیماران با متاستاز غدد لنفاوی بقای کاهش یافته ای دارند، مطالعات بیشتر، مشتمل بر تعداد بیشتر بیماران با تومور سارکومای استرومای رحم ESS، جهت ارزیابی اهمیت پروگنوستیک لنفادنکتومی ضروری است.(9) در مورد ضرورت سایر اقدامات جراحی Staging از جمله سیتولوژی مایع پریتوئن، بیوپسی پریتوئن و برداشتن امنتوم در بیماران ESS، اطلاعات کافی در دسترس نیست. به هر حال اگر با گسترش بیماری به خارج از رحم در حین جراحی مواجه شویم، جراحی debulking کامل ضروری است.(9) در سال 2009، FIGO یک سیستم staging جدید و متفاوت از staging کانسر آندومتر برای سارکومای استرومای آندومتر را توصیف کرد. (جدول شماره2)

دکتر هاشمی: پیش آگهی این بیماران به چه عواملی بستگی دارد؟
دکتر موسوی: سارکومای استرومای آندومتر با گرید پایین یک تومور با رشد بطئی است و پیش آگهی خوبی دارد و مهمترین فاکتور در پروگنوز بیماری، مرحله ی بیماری می باشد به طوریکه بیمار در مرحله ی یک، میزان بقای 5ساله %90 و 10 ساله %89 را دارد. در مرحله ی III و IV ، تومور در %76 موارد عود می کند و میزان بقای 5 ساله%66 می باشد. متاسفانه هیچ یافته پاتولوژیکی وجود ندارد که بتواند عود را پیشگویی کند.
دکتر هاشمی: از دکتر شاه سیاه می خواهم یافته های پاتولوژی بیمار را برایمان توصیف کنند؛ بیمار درچه stage پاتولوژیکی می باشد؟
دکتر شاه سیاه: در بررسی نمونه های پاتولوژی، سارکومای استرومال آندومتر(low grade ESS) با تهاجم بیش از %50 میومتر و درگیری خلف سرویکس رحم دیده شد. تهاجم perineural و lymphovascular تومور وجود داشت. تخمدان سمت چپ و امنتوم به طور میکروسکوپیک با تومور درگیر بود. غده لنفاوی ایلیاک مشترک چپ درگیر نبود. (StageIIIA)

گزارش IHC از نظر رسپتور استروژنی و پروژسترونی مثبت میباشد.
دکتر هاشمی: مرحله ی بیماری A StageIIIمی باشد؛ آیا درمان جراحی به تنهایی کافی است و یا نیاز به درمانهای کمکی دیگر از جمله رادیوتراپی، شیمی درمانی یا هورمون درمانی نیز می باشد؟
دکتر عصمتی (رادیوتراپیست-انکولوژیست): با توجه به محدودیت مطالعات در سارکوم‌های رحمی، اندیکاسیون و نوع درمان ادجوانت در این ضایعات به روشنی مشخص نیست و هیچگونه اجماع‌نظری در این زمینه وجود ندارد. به‌رغم این محدودیت، در بسیاری از مطالعات گذشته‌نگر و آینده‌نگر، کنترل موضعی با رادیوتراپی ادجوانت در سارکوم‌های رحمی بهبود یافته است.
تنها مطالعه‌ی آینده‌نگر در مورد رادیوتراپی ادجوانت در درمان سارکوم‌های رحمی، کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ی فاز3 توسط انجمن تحقیق و درمان اروپایی سرطان (EORTC) است که بر روی 219 بیمار مبتلا به سارکوم مرحله‌ی 1 و 2 انجام گرفته که شامل 99 مورد لیومیوسارکوم، 92 مورد کارسینوسارکوم و 30 مورد آندومتریال‌استرومال سارکوم بوده است. در این کارآزمایی بیماران به دو بازوی رادیوتراپی ادجوانت و بازوی observation تقسیم شده‌اند. نتایج این مطالعه نشان داد که رادیوتراپی ادجوانت در سارکوم‌های رحمی (به طور کلی) باعث کاهش معنی‌دار عود موضعی از 40% در بازوی observation به 22% در بازوی رادیوتراپی ادجوانت شده (004/0p=) اما بر میزان بقای بیماران تأثیری نداشته است. با این حال باید توجه داشت که این مطالعه که تنها کارآزمایی تصادفی‌سازی شده در این زمینه است، قدرت کافی (power) برای نشان دادن اختلاف معنی‌دار در میزان بقا را در دو بازوی مورد مطالعه نداشته و اساساً هدف اولیه‌ی آن بررسی میزان بقای کلی (OS) و یا بقای عاری از بیماری (DFS) نبوده است.(11)
با این وجود، آنالیز انجام گرفته بر روی داده‌های 2677 بیمار مبتلا به سارکوم رحم در پایگاه داده‌ی SEER نشان دهنده‌ی افزایش میزان بقا با انجام رادیوتراپی ادجوانت در سارکوم‌های رحمی بوده است (12)
لزوم انجام کارآزمایی‌های آینده‌نگر با قدرت کافی جهت نشان دادن اختلاف معنی‌دار در میزان بقا را در ساب‌تایپ‌های خاصی از این بیماری یادآوری شده است (چنانچه محدودیت تعداد ناکافی بیماران به علت شیوع پایین این بیماری امکان انجام چنین مطالعه‌ای را فراهم آورد).
در مورد آندومتریال استرومال سارکوم (ESS) داده‌ها برای رادیوتراپی ادجوانت از این نیز محدودتر است و با توجه به وجود گیرنده‌های هورمونی در این بیماری، بیشتر انجام هورمون‌درمانی ادجوانت توصیه می شود.(13،14،15،16) توصیه‌ی NCCN در مورد این ساب‌تایپ سارکوم رحم، observation در مرحله‌یI بیماری و هورمون درمانی ادجوانت با یا بدون رادیوتراپی در مراحل II تا IV بیماری است.(17)
در تصمیم‌سازی برای درمان بیماران می بایست به مطالعات انجام شده و شواهد موجود توجه نمود اما شرایط زمانی و مکانی و نحوه‌ی انجام مطالعات و محدودیت‌های حاکم بر مطالعات انجام شده نیز در این تصمیم گیری مؤثرند و باید مورد توجه قرار گیرند. علاوه بر این و صرف نظر از دستورالعمل‌های معتبر و موجود در مورد درمان بیماران مبتلا به سرطان، می‌بایست به شرایط بیمار به‌ طور منفرد توجه نموده و خطر عود موضعی و یا سیستمیک بیماری را در نظر داشت. در این مورد خاص، با توجه به grade بیماری و با توجه به چسبندگی ضایعه به دیواره‌ی شکم، ارگان‌ها و دیواره‌ی لگن و وجود تهاجم عصبی (perineural invasion)، خطر عود موضعی بیماری بسیار بالاست و احتمال عود سیستمیک بیماری کم است.
بنابراین، انجام رادیوتراپی ادجوانت در کنترل موضعی ضایعه کمک‌کننده است و علاوه بر هورمون‌‌درمانی ادجوانت (درصورت مثبت بودن گیرنده‌های هورمونی)، انجام آن در این مورد خاص قابل توصیه است.
دکتر وکیلی(هماتولوژیست-انکولوژیست ): با توجه به اینکه عمده ی موارد (%80<) از موارد تومورهای ESS، رسپتورهای استروژن، پروژسترون و یا هر دو را دارند، درمان هورمونی، اساس درمان کمکی این بیماران است. درمان سیستمیک با کموتراپی در سارکومای استرومای تمایزنیافته رحمی و لیومیو سارکوما مطرح می باشد. هورمونها معمولاً عوارض کمی دارند و جزء درمانهای بی خطر و مناسب چه به عنوان درمان کمکی (adjuvant) و چه در درمان متاستازهای سارکومای استرومای آندومتر، محسوب میشوند.
استفاده از هورمون درمانی بعنوان درمان کمکی بعداز جراحی در تعدادی از مطالعات گزارش شده است؛ در یک مطالعه که 22مورد تومور سارکومای استرومای آندومتر را با پروژسترون بعد از جراحی، درمان کمکی کرده بودند، عود در گروه تحت درمان نسبت به گروه کنترل به طور قابل توجهی کمتر شد (%67 در مقابل %31) (18) و در دو مطالعه ی دیگر باز کاهش قابل توجه عود در گروه تحت درمان با پروژسترون، تایید شد ولی میزان بقا در هر دو گروه اختلاف معناداری نداشت. (15 و 6)
در موارد پیشرفته بیماری و یا متاستاز دوردست، درمان هورمونی با موفقیت، استفاده شده و پسرفت تومور با پروژسترون و مهارکننده ی آروماتاز و آگونیستهای گنادوتروپین گزارش شده است.(21و20 و19) طبق گایدلاین های مرکز ملی سرطان (NCCN) در موارد stage I سارکومای استرومای آندومتر، observationو در موارد stage II تا stage IV درمان هورمونی (با یا بدون رادیوتراپی) توصیه می شود. البته هورمون درمانی را برایstage I (با سطح شواهد علمی2B) نیز توصیه می کند. درمان هورمونی توصیه شده شامل مژسترول استات یا پروژسترون، تاموکسیفن، GnRH-a یا مهارکننده های آروماتاز میباشد. ضمناً درمان هورمونی در موارد غیرقابل جراحی و یا عود سارکومای استرومای آندومتر(ESS) نیز توصیه شده است. (22)
در مورد جایگاه شیمی درمانی در سارکومای استرومای آندومتر، مطالعه ای انجام نشده است. داروی شیمی درمانی که اثرش در کل سارکومای رحمی ثابت شده، Doxorubicin (داکسوروبیسین) میباشد که درمان تک دارویی با داکسوروبیسین به عنوان خط اول درمان، درچند مطالعه ذکر شده است. (24 و 23)
مصرف IFosfamide (ایفوسفامید) به تنهایی همراه با پاسخ بالینی (7مورد از 21بیمار و 3مورد پاسخ کامل) گزارش شده است.
در مطالعات دیگر، پاسخ به ترکیبی از داروهای کموتراپی (IFosfamide & Doxorubicin &Cisplatin) همچنین رژیم دارویی taxol + Carboplatin نیز گزارش شده است.(26 و 25) تاثیر کم شیمی درمانی و سمیت بالای آن، نیاز به روشهای جدیدتر و موثرتر جهت درمان سارکوم های رحمی را ایجاب می نماید.
از زمانی که مهارکننده های تیروزین کیناز (TKI)، مثل Imatinib در درمان GIST موثر واقع شد، سایر داروهای targeted در درمان سارکوم مورد بررسی قرار گرفت.(27) استفاده از داروهای مهارکننده ی آنژیوژنزیس(که برای بقا و رشد تومور ضروری است)، به تنهایی و یا همراه با داروهای شیمی درمانی در درمان سارکومها استفاده شده است.
تالیدومید اولین دارویی بود که در درمان لیومیوسارکوم متاستاتیک بکارگرفته شد و اخیراً انواع جدیدتر این دسته داروها مثل Bevacizumab که یک منوکلونال آنتی بادی مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) می باشد، در درمان سارکومهای متاستاتیک بکاررفته و همراه با افزایش طول عمر عاری از بیماری و بقای بیماری بوده است.(28)
دکتر هاشمی: در توموربرد بخش انکولوژی بیمارستان ولیعصر مقرر شد که بیمار تحت درمان با رادیوتراپی لگنی ادجوانت و سپس هورمون درمانی با مهارکننده های آروماتاز (لتروزول) قرار گیرد.
علت انتخاب این روش درمانی چه بود؟
دکتر موسوی: با توجه به مرحله بیماری که stageIIIA می باشد، جهت کنترل موضعی توصیه به رادیوتراپی لگنی شد. ضمناً پس از اتمام رادیوتراپی، به دلیل مثبت بودن رسپتور استروژن و پروژسترون، مقرر شد که بیمار تحت هورمون درمانی با لتروزول نیز قرار بگیرد.
لازم به ذکر است که بیمار فعلاً تحت درمان می باشد.

References:
1. Wei-Cheng xue, Annie N.y.Cheung . Endometrial Stromal Sarcoma of uterus. Best practice & Research clinical Obstetrics and Gynecology 25(2011)719-732.
2. Beatrice M.Seddon, Renna Davola. Uterine sarcoma-Recent progress & future challenges. European Journal of Radiology 78(2011)30-40.
3. Dahhan T, Fons G, Buist MR et al. The efficacy of hormonal treatment for residual or recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma. A retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 144: 80–84.
4. Moinfar F, Gogg-Kamerer M, Sommersacher A et al. Endometrial stromal sarcomas frequently express epidermal growth factor receptor (EGFR, HER-1): potential basis for a new therapeutic approach. Am J Surg Pathol 2005; 29: 485–489.
5. Liegl B, Gully C, Reich O et al. Expression of platelet-derived growth factor receptor in low-grade endometrial stromal sarcomas in the absence of activating mutations. Histopathology 2007; 50: 448–452.
6. Amant F, De Knijf A, Van Calster B, Leunen K, Neven P,Berteloot P, et al. Clinical study investigating the role of lymphadenectomy,surgical castration and adjuvant hormonal treatment in endometrial stromal sarcoma. Br J Cancer 2007;97:1194e9.
7. Park JY, Kim DY, Suh DS, Kim JH, Kim YM, Kim YT, et al. Prognostic factors and treatment outcomes of patients withuterine sarcoma: analysis of 127 patients at a single institution,1989e2007. J Cancer Res Clin Oncol 2008 May 28
8. Reich O, Regauer S. Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma. Curr Opin Oncol 2007;19:347e52.
9. Joc-Hyn Nam. , Surgical Treatment of uterine Sarcoma. Best practice & Research clinical Obstetrics and Gynecology 25(2011)751-760.
10. Creasman Clinical Gynecology Oncology-2012.
11. N.S Reed, C.Mangioni, H.malmstrom,etal. Phase IIIrandomised study to valuate the role of Adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stageI & II : An European organization for Reasearch & Treatment of Cancer Gynecology:cul Cancer Group Study (protocol 55874). European Journal of Cancer44(2008) 808- 818.
12. Brooks SE, Zhan M, Cote T, Baquet CR. Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma 1989–1999. Gynecol Oncol 2004;93(1):204–8.
13. Bodner K, Bodner-Adler B, Obermair A, et al. Prognostic parameters in endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study in 31 patients.Gynecol Oncol 2001;81(2):160–5.
14. Chan JK, Kawar NM, Shin JY, et al. Endometrial stromal sarcoma: a populationbased analysis. Br J Cancer 2008;99(8):1210–5.
15. Leath III CA, Huh WK, Hyde Jr J, Cohn DE, Resnick KE, Taylor NP,et al. A multiinstitutional review of outcomes of endometrialstromal sarcoma. Gynecol Oncol 2007;105:630e4.lymphade.
16. Weitmann HD, Knocke TH, Kucera H, Potter R. Radiation therapy in the treatment of endometrial stromal sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys2001;49(3):739–48.
17. Sagus Sampath, David K.Liaffney. Role of radiotherapy treatment of uterine sarcoma. Best practice & Research clinical Obstetrics and Gynecology 25(2011)761-772.
18. Chu MC, Mor G, Lim C, Zheng W, Parkash V, Schwartz PE. Low-grade endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects. Gynecol Oncol 2003;90(1):170–6.
19. Terada KY, Davis J, Kitayama J, Shimizu D. Hormonal treatment of metastatic endometrial stromal sarcoma. J Clin Oncol 2009;27.
20. Spano JP, Soria JC, Kambouchner M, et al. Long-term survival of patients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal sarcoma. Med Oncol 2003;20(1):87–93.
21. Burke C, Hickey K.Treatment of endometrial stromal sarcoma with a gonadotropin- releasing hormone analogue. Obstet Gynecol 2004;104(5 Pt2):1182–4.
22. National Comprehensive Cancer Network. NCCN covideline version 3.2012.uterine Neaplants.
23. Omura GA, Major FJ, Blessing JA,etal. A randomized study of adjuvant chemotherapy with & without dimethy triazenoimidojek Carboxamide in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983: 52: 626.
24. Muss HB., Bundy B., Disaix PJ,etal. Treatment of recurrent or advanced uterine sarcoma. A randomized trial of doxirobicine versus doxirobicine & cyclophosphamide (q phaseIII trial of the Gynecologic Oncology Group).Cancer 1985:55:1648.
25. Yamawaki T., Shimiz y., Hasumi K., Treatment of stage IV high grade endometrial stromal sarcoma with iFosfamide, adniomycr…. , & Cisplatin. Gynecol Oncol 1997;64:265.
26. Szlosarek PW., LOFTS FJ, petlengel R., etal. Effective treatment of a patient with a high grade endometrial stromal sarcoma with an accelated regimen of Carboplatin & pachitaxol. Anticancer Drug:2000;11:275.
27. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364(9440):1127–34.
28. Gemcitabine hydrochloride & docetaxol with or without bevalizumab in treating patients with advanced or recurrent uterine leiomyosarcoma:2010
.